含利福布汀聯(lián)用方案治療耐多藥肺結(jié)核的臨床研究

劉朋沖 李志惠 趙杰 張紅漫 李毅 崔丹 馮秀莉

耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)指患者體內(nèi)的結(jié)核菌至少同時耐異煙肼和利福平兩種或兩種以上藥物。近年來隨著耐多藥結(jié)核病的增多，以及AIDS/HIV的流行，給結(jié)核病的控制、治療帶來了極大的困難。耐多藥結(jié)核病也成為嚴重威脅廣大人民身體健康的社會問題。因此，迫切需要新的抗結(jié)核藥物應(yīng)用于臨床。利福布汀是一個含有螺哌嗪基的利福霉素衍生物，具廣譜抗菌活性，其作用機制與利福平一樣。在國外已被批準用于預(yù)防和治療HIV感染者鳥分支桿菌-胞內(nèi)分支桿菌復(fù)合體(MAC)的廣泛播散性感染，也用于多重耐藥結(jié)核病的治療［1］。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有入組病例均為依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會制定的耐多藥肺結(jié)核診斷標準確定的耐多藥復(fù)治肺結(jié)核患者。納入標準：(1)18～70歲住院患者，性別不限。(2)臨床診斷為耐多藥肺結(jié)核即經(jīng)痰結(jié)核分支桿菌培養(yǎng)陽性，經(jīng)菌種鑒定除外非結(jié)核分支桿菌，并對2種以上抗結(jié)核藥物(至少包括異煙肼，利福平)耐藥者。(3)X線胸片證實有肺內(nèi)病變，有或無空洞。(4)入組前4個月內(nèi)痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性或痰涂片AFB染色結(jié)核分枝桿菌陽性。(5)肝腎功能無異常，空腹血糖在標準范圍內(nèi)即＜6 mmol/L。依照選例標準，共選取100例患者。治療組50例，退組及失訪4例，滿療程46例，男35例，女11例;年齡21～56歲;病程1～6年。對照組50例，退組及失訪6例，滿療程44例，男32例，女12例;年齡25～61歲;病程1～5.5年。2組年齡、性別比、病灶、空洞、耐藥情況差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 治療方案 將符合條件的100例患者隨機分為治療組(利福布汀組)和對照組(利福噴丁組)，2組聯(lián)合用藥方案相同，并分別給予利福布汀和利福噴丁。治療組以3BDVEThAk/6BDVETh/9BDVE方案治療，對照組以3L2DVEThAk/6L2DVETh/9L2DVE方案治療。其中藥物利福布汀(B)0.3 g，口服1次/d;利福噴丁(L)0.6 g，每周口服2次;力克肺疾(D)0.5 g，口服2次/d;左氧氟沙星(V)0.2 g，口服，2 次/d;丙硫異煙胺(Th)0.2 g，口服，3次/d;乙胺丁醇(E)0.75 g，口服，1次/d;阿米卡星(Ak)0.4 g，靜脈滴注，1次/d。

1.3 觀察指標 在治療3、6、9、12、18個月攝X線胸片、痰鏡檢查抗酸桿菌、痰結(jié)核分支桿菌培養(yǎng)及藥敏試驗;治療前及治療中每3個月查血、尿常規(guī)及肝腎功能、空腹血糖;密切觀察并記錄臨床癥狀及不良反應(yīng)。

1.4 療效判斷標準 根據(jù)2005年中華醫(yī)學(xué)會臨床診療指南指定的標準評定療效［2］。痰菌檢查陰轉(zhuǎn)標準(細菌學(xué))：以連續(xù)2月痰菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)且不再復(fù)陽，作為陰轉(zhuǎn)的標準。影像學(xué)判定標準(X線)：(1)病灶：顯吸為病灶吸收≥1/2原病灶;吸收為病灶吸收，但＜1/2原病灶;不變?yōu)椴≡顭o明顯變化;惡化為病灶擴大或播撒。顯吸或吸收為治療有效。(2)空洞：閉合為閉合或阻塞閉合;縮小為空洞縮小≥原空洞直徑1/2;不變?yōu)榭斩纯s小或增大＜原空洞直徑1/2;增大為空洞增大＞原空洞直徑1/2。空洞閉合或縮小為治療有效。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 痰菌陰轉(zhuǎn)情況(痰涂片及培養(yǎng)均轉(zhuǎn)為陰性) 療程結(jié)束時，治療組痰菌陰轉(zhuǎn)率為73.91%，對照組痰菌陰轉(zhuǎn)率為63.64%。治療組痰菌陰轉(zhuǎn)率稍高于對照組，但2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 2組治療3、9、18個月痰菌陰轉(zhuǎn)率 例(%)

2.2 X線病灶吸收情況 療程結(jié)束時，治療組病灶顯效率(全吸+顯吸)為52.18%，有效率(顯吸+吸收)為78.26%。對照組病灶顯效率為47.73%，有效率為72.73%。治療組顯效率及有效率均高于對照組，但2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。療程結(jié)束時，治療組和對照組空洞閉合率分別為48.72%和41.18%，2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。見表2、3。

表2 2組病例病灶吸收情況 例(%)

表3 2組病例空洞閉合情況 例(%)

2.3 不良反應(yīng)情況 不良反應(yīng)主要為常見的肝功能損害和外周血白細胞減少。治療組和對照組分別有3例和4例出現(xiàn)肝功能損害，其中治療組1例、對照組2例因肝功能損害不能堅持原方案治療而退組，其余病例經(jīng)保肝治療肝功能恢復(fù)正常。治療組3例對照組2例出現(xiàn)白細胞減少，給予對癥治療完成療程。治療組2例對照組3例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，對癥治療好轉(zhuǎn)。2組均未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。

3 討論

近年來，隨著全球結(jié)核病疫情的回升和抗結(jié)核藥物的不規(guī)范應(yīng)用，使耐多藥結(jié)核病不斷增加。因其治愈率低，病死率高，治療費用貴，傳染性強，成為結(jié)核病控制的一個難題。因此，迫切需要新的抗結(jié)核藥物或新的治療措施應(yīng)用于臨床。

利福布汀是一種新型的利福霉素類廣譜抗生素，其作用機制與利福平一樣，但其藥效學(xué)和藥物動力學(xué)特點卻顯著優(yōu)于利福平［3］。對結(jié)核分枝桿菌的體外抗菌活性是利福平的2～4倍［1］。利福布汀的主要抗菌機制是一抑制DNA依賴性RNA多聚酶;此外，對細菌細胞DNA的合成還有直接的抑制作用，因而對利福平耐藥菌株具有活性。利福平耐藥菌株對利福平和利福布汀無完全性交叉耐藥性，故可用利福布汀治療利福平耐藥菌株結(jié)核。國內(nèi)學(xué)者研究表明含利福布汀、利福噴丁的多藥聯(lián)合長療程方案可提高耐多藥結(jié)核病的療效［4］。利福布汀有良好的脂溶性，易于透入組織，分布廣，組織與血藥含量比值高。利福布汀以其良好的藥物動力學(xué)特點和廣譜抗菌活性成為一個有前途的藥物，它對MAC和結(jié)核分枝桿菌的活性和極低的耐藥率受到關(guān)注。

本研究以利福噴丁為對照藥物評價利福布汀治療耐多藥肺結(jié)核的臨床療效和安全性。療程結(jié)束時，治療組(利福布汀組)痰菌陰轉(zhuǎn)率為73.91%，對照組(利福噴丁組)痰菌陰轉(zhuǎn)率為63.64%，治療組痰菌陰轉(zhuǎn)率高于對照組。治療組病灶顯效率(全吸+顯吸)為52.18%，有效率(顯吸+吸收)為78.26%;對照組病灶顯效率為47.73%，有效率為72.73%，治療組顯效率及有效率均高于對照組。表明利福布汀是一種療效肯定的抗結(jié)核藥物。其不良反應(yīng)為抗結(jié)核藥物中常見的不良反應(yīng)，只要劑量使用得當，不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性有保障。在臨床上利福布汀與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)合使用給MDR-TB患者帶來了新的希望。

1 陳勇川，高振同.利福布汀的藥理特性及臨床應(yīng)用.國外醫(yī)藥抗生素分冊，2001，22：220-221.

2 中華醫(yī)學(xué)會主編.臨床治療指南(結(jié)核病分冊).北京：人民衛(wèi)生出版社，2005.64-86.

3 于守汎.利福布汀的藥效學(xué)和藥物動力學(xué)特點.國外醫(yī)藥抗生素分冊，2000，21：262-265.

4 朱莉貞，傅瑜，初乃惠，等.利福類聯(lián)合多種藥物長療程方案治療耐多藥肺結(jié)核.中華結(jié)核和呼吸雜志，2006，29：520-523.