手性Salen-Co(Ⅱ)絡(luò)合物催化芳香酮的不對稱還原反應(yīng)
——推薦一個綜合化學(xué)實驗

張道 牛國興 高翔

(復(fù)旦大學(xué)化學(xué)系 上海 200433)

1 實驗?zāi)康?/h2>

(1) 掌握有關(guān)手性及手性化合物的相關(guān)基礎(chǔ)知識；(2) 了解手性金屬配合物在催化不對稱有機(jī)反應(yīng)中的應(yīng)用；(3)熟悉芳香酮不對稱還原反應(yīng)的催化原理；(4) 掌握手性化合物的分離、分析方法。

2 實驗原理

在立體化學(xué)中，手性化合物分子存在著互為鏡像關(guān)系且不能完全重合的對映異構(gòu)體，手性化合物的非對稱性會導(dǎo)致偏振光的旋轉(zhuǎn)，被稱為光學(xué)活性。如果使偏振光的平面按順時針方向發(fā)生偏轉(zhuǎn)，則稱該物質(zhì)為右旋的，用正號(+)表示；反之，使偏振光的平面按逆時針方向偏轉(zhuǎn)，則稱該物質(zhì)為左旋的，用負(fù)號(-)表示。以酒石酸為例，有3種空間結(jié)構(gòu)，分別稱為右旋(+)、左旋(-)和內(nèi)消旋酒石酸。手性化合物的兩個對映體具有數(shù)值相等但方向相反的比旋光，等量的右旋和左旋對映體混合后，旋光將彼此抵消而不具光學(xué)活性，稱為外消旋體，表示為(±)或rac-。但如果一個對映體的量超過了另一個，該混合物就具有了光學(xué)活性。分子內(nèi)含有相像的手性碳原子，但因具有對稱因素而形成的不旋光性化合物稱為內(nèi)消旋體，一般在分子名稱前加前綴meso-來表示。

手性化合物的對映體雖然在結(jié)構(gòu)上很相似，在非手性環(huán)境中物理性質(zhì)(如溶解度、熔點、沸點等)也基本相同(在手性環(huán)境中不一定相同，例如，在手性溶劑中，一對對映體的溶解度就不一定相同)，但所起的作用卻往往大相徑庭。獲得光學(xué)純的手性化合物對生物學(xué)、化學(xué)或藥學(xué)都有非常重要的意義。譬如，苯并嗎啡的一對對映體，其中(-)型對映體具有非常好的鎮(zhèn)痛效果，而且不會產(chǎn)生藥物依賴性；而(+)型對映體止痛效果很差，且長期使用易成癮。獲得光學(xué)純化合物的方法很多，常見的有：① 拆分；② 天然產(chǎn)物的修飾；③ 生物轉(zhuǎn)化；④ 化學(xué)劑量的不對稱合成；⑤ 不對稱催化等。其中化學(xué)拆分是用于分離外消旋體的一種應(yīng)用最廣的經(jīng)典方法，大多數(shù)光學(xué)活性藥物的生產(chǎn)均用此方法。其原理是利用具有光學(xué)活性的試劑作為拆分劑，與被拆分物作用形成溶解度差異較大的非對映立體異構(gòu)體鹽，將它們分離后再脫去拆分劑，便可以分別得到一對對映異構(gòu)體。適用于光學(xué)拆分方法的外消旋體有酸、堿、醇、酚、醛、酮、酰胺及氨基酸。該方法得到的對映體光學(xué)純度高，安全性好。其缺點是，通常只有一種光學(xué)對映體是有用的，從原子經(jīng)濟(jì)和產(chǎn)率的角度來看，應(yīng)在盡可能早的階段引入不對稱的手性中心，以排除非預(yù)期的光學(xué)異構(gòu)體，并仔細(xì)考慮簡捷合成原則。

不對稱催化反應(yīng)可以高選擇性地將潛手性和非手性底物轉(zhuǎn)化為手性產(chǎn)品，被認(rèn)為是合成具有高光學(xué)活性化合物的最有經(jīng)濟(jì)效益、最具發(fā)展前景的方法[1]。金屬配合物催化和有機(jī)小分子催化及生物催化一道成為當(dāng)今手性不對稱催化的主流領(lǐng)域。在過去的幾十年里，化學(xué)家合成了許多手性金屬配合物，并用于不對稱催化中，使不對稱催化領(lǐng)域得到突飛猛進(jìn)的發(fā)展。

Salen配體就是一種用途廣泛的手性配體，通常由水楊醛、取代水楊醛和手性胺縮合而成。目前,主要從水楊醛上引入取代基和選擇手性氨基醇和手性二胺兩個方面對手性Salen金屬催化劑進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造。由于Salen配體的手性碳上的基團(tuán)及苯環(huán)上的取代基對不對稱誘導(dǎo)起決定性作用，相應(yīng)的金屬配合物在不對稱催化環(huán)氧化、環(huán)氮化、環(huán)丙烷化、Diels-Alder反應(yīng)、氫轉(zhuǎn)移氫化，以及環(huán)氧化合物水解動力學(xué)拆分、仲醇動力學(xué)拆分等反應(yīng)中，顯示出了非常好的不對稱誘導(dǎo)效果[2]。

3 實驗內(nèi)容

目前,以廉價的氫氣為氫源,由潛手性的酮不對稱加氫是制備手性醇的最好方法之一。但存在手性催化劑的膦配體不穩(wěn)定以及貴金屬(Ru、Rh)的流失等問題。硼氫化鈉是一種較溫和的氫化試劑,本實驗首先拆分外消旋(±)-1,2-環(huán)己二胺得到(1R,2R)-環(huán)己二胺-L-(+)-酒石酸鹽(1)，與取代水楊醛縮合制備手性Salen配體(1R,2R)-LH2(2)，再與鈷配位形成光學(xué)活性的金屬化合物((1R,2R)-L)Co(Ⅱ)(3)(圖1)，進(jìn)一步用于催化硼氫化鈉不對稱還原芳香酮反應(yīng)。

圖1 手性Salen-Co(Ⅱ)配合物的合成

4 試劑與儀器

試劑：2,4-二叔丁基苯酚，三乙胺，多聚甲醛，1,2-環(huán)己二胺，L(+)-酒石酸，氫化鈣，無水四氯化錫，碳酸鉀，無水醋酸鈷，硼氫化鈉,苯乙酮，冰乙酸，甲醇，乙醇，二氯甲烷，三氯甲烷，乙酸乙酯，石油醚，鹽酸，氯化鈉，氯化銨，無水硫酸鈉，硅膠(300～400目)。

儀器：無水無氧操作系統(tǒng)，TLC及柱層析設(shè)施；JNM-MY60FT型和Bruker AMX400型核磁共振儀；RUDOLPH AP IV589型旋光儀；MAGNA-R760型紅外光譜儀；LAMBDA 40型紫外可見光譜儀；HP6890手性氣相色譜儀。

5 實驗步驟

5.1 3,5-二叔丁基水楊醛的制備

將35.8g 2,4-二叔丁基苯酚(0.2mol)溶于40mL干燥新蒸的甲苯(經(jīng)氫化鈣攪拌回流去水后蒸出備用)中，加入5.2g無水四氯化錫(0.02mol)、8.1g三乙胺(0.08mol)，攪拌20分鐘后加入13.2g多聚甲醛(0.44mmol)，于100℃下反應(yīng)12小時,冷卻，將反應(yīng)液倒入1L水中，用2mol/L鹽酸酸化到pH=2左右，濾去不溶物，乙醚萃取(100mL×3),合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)濃縮除去溶劑，殘留物用甲醇重結(jié)晶得3,5-二叔丁基水楊醛(淡黃綠色結(jié)晶；產(chǎn)量32.5g，產(chǎn)率85%)。

5.2 外消旋(±)-1,2-環(huán)己二胺的拆分[3]

5.3 手性Salen配體(R,R)-N,N′-二(3,5-二叔丁基-水楊醛)-1,2-環(huán)己二胺(2)的合成[4]

5.4 手性配合物((1R,2R)-L)Co(Ⅱ)(3)的制備[5]

5.5 手性Salen-Co(Ⅱ)催化芳香酮不對稱還原反應(yīng)

5.6 手性氣相色譜柱還原產(chǎn)物分析實驗[6]

測試儀器：HP6 890氣相色譜儀; 氫火焰檢測器; 瓦里安公司手性毛細(xì)管柱(Chrompak CP-Chirasil-Dex CB column，25m×0.25mm,0.25μm i.d)；測試條件：氣化室溫度250℃,檢測器溫度250℃,控制手性柱溫125℃,每次進(jìn)樣1.0μL；用上述柱層析分離洗脫液上機(jī)進(jìn)行對映體分離，估算產(chǎn)物的對映體過量值及產(chǎn)率(手性GC實驗分離結(jié)果見圖2)。

圖2 手性GC色譜分離圖

6 思考題

(1) 結(jié)合本實驗，查閱文獻(xiàn)并總結(jié)手性化合物的分離方法。

(2) 請查閱文獻(xiàn)后總結(jié)本實驗合成的手性配合物還可能催化哪些種類的不對稱反應(yīng)？

(3) 本實驗中如何確定不對稱反應(yīng)產(chǎn)物的產(chǎn)率、順反比例及相應(yīng)的對映體過量值？

7 教學(xué)實踐效果

整個實驗需要兩天時間，學(xué)生可以在規(guī)定的時間內(nèi)靈活安排。在實驗前和實驗后,我們要求學(xué)生認(rèn)真閱讀指定的文獻(xiàn),以便對金屬有機(jī)催化的機(jī)理和應(yīng)用有一定的了解。通過該綜合實驗,學(xué)生都能夠在教師的指導(dǎo)下查閱資料、設(shè)計實驗細(xì)節(jié)并完成實驗,寫出具有個人見解的實驗報告。

該實驗已經(jīng)在我?；瘜W(xué)系本科高年級中開設(shè),在06和07級本科生中連續(xù)兩年4個學(xué)期運行，學(xué)生人數(shù)為40人×4=160人,不對稱催化實驗結(jié)果為: 產(chǎn)率16%～77%;對映體過量值9%～36%。

從手性Salen-Co(Ⅱ)催化劑合成及催化芳香酮不對稱還原反應(yīng)綜合實驗的教學(xué)實踐來看,該實驗的開設(shè)提高了學(xué)生從有機(jī)合成、手性拆分、金屬有機(jī)催化劑制備、不對稱催化反應(yīng)到手性柱氣相色譜GC分離表征系統(tǒng)綜合實驗的能力,培養(yǎng)了學(xué)生深入思考的思維習(xí)慣,加強(qiáng)了學(xué)生對金屬不對稱催化的認(rèn)識,增進(jìn)了教學(xué)實驗與科學(xué)研究的銜接。這對啟迪探索精神、訓(xùn)練科學(xué)思維、引導(dǎo)學(xué)生建立正確的科學(xué)觀能起到積極的作用。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] 林國強(qiáng),李月明,陳耀全,等.手性合成-不對稱反應(yīng)及其應(yīng)用.第3版.北京:科學(xué)出版社,2007

[2] Baleizao C,Garcia H.ChemRev,2006,106:3987

[3] Larrow J F,Jacobsen E N,Gao Y,etal.JOrgChem,1994,59:1939

[4] 孫偉,夏春谷,趙培慶.化學(xué)學(xué)報,2001,59(6):976

[5] Tokunaga M,Larrow J F,Kakiuchi F,etal.Science,1997,277:936

[6] 吳蘭均,李智,宓愛巧,等.色譜.1996,14(2):81