亞甲基橋鍵的bis-1,3-二羰基化合物的合成概述

王兵南

（浙江工業(yè)大學(xué)工業(yè)化學(xué)工程與材料學(xué)院，浙江 杭州 310014）

精細(xì)化工

亞甲基橋鍵的bis-1,3-二羰基化合物的合成概述

王兵南

（浙江工業(yè)大學(xué)工業(yè)化學(xué)工程與材料學(xué)院，浙江 杭州 310014）

由于亞甲基橋鍵的bis-1,3-二羰基化合物具有特殊的結(jié)構(gòu)特性,因此被廣泛應(yīng)用于藥物合成，在合成化學(xué)和生物化學(xué)中受到廣泛的重視。本文對亞甲基橋鍵的bis-1,3-二羰基化合物的合成方法進(jìn)行了總結(jié)，為進(jìn)一步的研究提供一定的理論依據(jù)和支持。

1,3-二羰基化合物;亞甲基橋鍵;合成方法

亞甲基橋鍵的bis-1,3-二羰基化合物由于其獨特的結(jié)構(gòu)特性，從而具備了多種特殊的化學(xué)性質(zhì)，例如作為重要的有機(jī)合成中間體，用于合成雜環(huán)類化合物。同時它具有高效的抗菌活性，因而在醫(yī)學(xué)上有著廣泛的應(yīng)用，許多不同的bis-1,3-二羰基化合物及其衍生物可以作為合成活性氨基酸的原料，因此該結(jié)構(gòu)單元被看成是最基本的醫(yī)學(xué)分子之一。另外，亞甲基橋鍵的bis-1,3-二羰基化合物可以與有機(jī)硼化物的螯合物相結(jié)合，以及與許多不同的金屬配體相絡(luò)合，因此在合成化學(xué)和配位化學(xué)中吸引了很多化學(xué)家的注意[1-3]。

1 常用的合成方法

1.1 有金屬參與的合成方法

1.1.1 Fe2(CO)9

Li[4]在2009年報道了利用Fe2(CO)9和過氧化物催化氧化N,N-二甲基苯胺中的氮的α位的C-H鍵，得到一個高活性的氮鎓中間體，隨后這個中間體與1,3-二羰基化合物進(jìn)行雙烷基化反應(yīng)，合成亞甲基橋鍵的bis-1,3-二羰基化合物，由于鐵屬于無毒和易于獲取的廉價金屬，反應(yīng)條件溫和，易于操作，因此該方法比較新穎和高效。

經(jīng)過反復(fù)實驗，2.5 mol%的Fe2(CO)9和2.0當(dāng)量的過氧叔丁醇是最優(yōu)化的反應(yīng)條件，產(chǎn)率最可達(dá)86%，而且產(chǎn)生的少量副產(chǎn)物，可以通過延長反應(yīng)時間使之轉(zhuǎn)化為需要的目標(biāo)產(chǎn)物。隨后對其它的N-甲基胺類化合物，也做了一系列的對比實驗，經(jīng)過對比表明脂肪族的甲基胺的活性效果不如芳香族胺，并且?guī)娮踊鶊F(tuán)的芳香族胺產(chǎn)率低于帶斥電子基團(tuán)的芳香族胺。對于1,3-二羰基化合物，對不同的取代基進(jìn)行一系列的比較，并沒有發(fā)現(xiàn)明顯的取代基效應(yīng)和電子效應(yīng)，說明該反應(yīng)的應(yīng)用范圍比較寬廣和適應(yīng)性比較強(qiáng)。

在此基礎(chǔ)之上，Li利用得到的bis-1,3-二羰基化合物進(jìn)一步與肼類結(jié)構(gòu)反應(yīng)得到了二吡唑化合物，以及和醋酸銨反應(yīng)得到了1,4-二烷烴的吡啶化合物。

二吡唑化合物以及1,4-二烷烴的吡啶化合物都屬于典型的雜環(huán)芳香化合物和重要的天然產(chǎn)物，有重要的生物活性，受到廣泛的注意。

而在此之前，Bolm[5]于2005年使用鐵（III）復(fù)合物催化合成bis-1,3-二羰基結(jié)構(gòu)，氧化劑是30%水合的過氧化氫，但是，產(chǎn)率低于Li的方法得到的產(chǎn)率，反應(yīng)時間相對更長，而且過氧化氫的當(dāng)量比值也大于過氧叔丁醇，所以，總體來說，Li的方法比Bolm的相對進(jìn)步了許多。

1.1.2VO(acac)2

Mannich反應(yīng)廣泛的應(yīng)用于三級胺和二級胺衍生物的合成，并且這些衍生物在合成生物活性分子和天然產(chǎn)物分子中扮演了重要的角色。2002年Uang[6]在Mannich反應(yīng)中使用氮的氧化物和VO(IV)，VO(V)的催化劑，比如VO(OiPr)3，以及水合VOSO4等等，通過形成C-N化合物做為橋梁，得到目標(biāo)產(chǎn)物。之前有人使用過三氟醋酸酐、二氧化硫之類的促進(jìn)劑，但是要么實驗不易于操作，要么價格昂貴，或者化學(xué)計量數(shù)大，原料消耗多，因此在這個基礎(chǔ)上，Uang選擇了N-氧化物。雖然對于胺的氧化有過很多的報道，但是使用釩，從胺的氧化物合成N-氧化物的方法。Mannich反應(yīng)結(jié)束之后，形成的胺進(jìn)行了α,β-消除反應(yīng)，然后兩分子的1,3-二羰基化合物通過邁克爾加成，得到亞甲基橋鍵的雙分子偶合產(chǎn)物。

Scheme 5反應(yīng)中，氮的氧化物的適用范圍比較少，只有少數(shù)氧化物的產(chǎn)率比較高，在54%~77%之間，不過這里對于VO的使用量比較少，節(jié)約催化劑，成本減少，反應(yīng)條件溫和，易于操作。

1.1.3 Co(III)

Nishinaga[7]于2009年使用Co(III)在中性的環(huán)境中得到了需要的目標(biāo)產(chǎn)物，但是這個反應(yīng)對合成條件的要求比較高，尤其對于溫度和時間特別敏感，必須得到高效的控制，比如，反應(yīng)溫度在25℃和反應(yīng)時間為0.5 h的時候，產(chǎn)率最高可以達(dá)到98%。然而溫度高于25℃的時候，會有3種以上的不同副產(chǎn)物產(chǎn)生，而且?guī)缀鯖]有期望的產(chǎn)物出現(xiàn)。相對于鐵的催化劑來說，Co(III)催化劑的獲取比較麻煩，而且比較貴重，不利于大規(guī)模的使用。

雖然有比較多的缺點，但是這個反應(yīng)具有高產(chǎn)率的優(yōu)點，只要反應(yīng)操作得當(dāng)，條件優(yōu)化合適，產(chǎn)率幾乎可以達(dá)到100%。

總之，使用金屬合成亞甲基橋鍵的bis-1,3二羰基化合物，金屬配體比較難以獲取，成本較高，反應(yīng)條件稍微復(fù)雜，而且不利于大規(guī)模的使用。

不過，在此之外，有人使用無金屬參與模式以及更簡便和易于操作的反應(yīng)條件。

1.2 無金屬參與的合成方法

1.2.1使用甲醛的合成方法

在這個過程中，利用甲醛做為亞甲基橋鍵的來源，但是，需要注意的是這個帶有亞甲基橋鍵的中間體非常活潑，極易與其它活潑基團(tuán)發(fā)生多種反應(yīng)，如Scheme 7所示，這就對1,3-二羰基化合物的取代基提出了相對高的要求[8]，要求避免大量副產(chǎn)物的生成，有利于提高產(chǎn)率。

由于成本低廉，和無金屬參與，利用甲醛的反應(yīng)在合成中受到廣泛的應(yīng)用。2008年為了合成N-胺基化的Hantzsen反應(yīng)產(chǎn)物Studer[9-11]使用甲醛做為碳源合成bis-1,3-二羰基化合物（Scheme 8)。

從Scheme 8中可以看出，利用甲醛作為反應(yīng)關(guān)鍵底物，反應(yīng)時間需要12 h左右，但是反應(yīng)只需要在室溫即可進(jìn)行，原料簡單易得，成本較低，因此常常做為合成中的參考路線之一。

在甲醛的使用過程中，對于溶劑的選擇非常重要，不同的溶劑環(huán)境，導(dǎo)致不同的反應(yīng)產(chǎn)物[12]，選擇DMSO或者DMF的時候產(chǎn)率較好，可能是因為它們極性較強(qiáng)的緣故。

因此許多研究員對于甲醛的反應(yīng)條件做過較多的研究，尋找更加優(yōu)化的反應(yīng)條件。1994年Hamelin[13-14]在微波輻射中，幾分鐘之內(nèi)完成了bis-1,3-二羰基化合物的合成，這也是目前為止反應(yīng)時間最短的條件，但是最大的缺點就是反應(yīng)產(chǎn)率比較有限。2005年Li[15]使用超聲波，以水為反應(yīng)介質(zhì)，利用甲醛和1,3-二羰基化合物，合成了亞甲基橋鍵的自偶合產(chǎn)物，但是由于超聲波的使用，使得這個反應(yīng)條件得不到大規(guī)模的使用，而且使用的范圍也有限。2003年Schmeyers[16]在無溶劑條件下，先后經(jīng)歷Kno-evenagel condensation reaction和Michael addition reaction，得到目標(biāo)產(chǎn)物，但是該實驗操作相對而言比較復(fù)雜，產(chǎn)率不是很高。2009年Jerod[17]進(jìn)一步完成了離子液體中對于這個結(jié)構(gòu)的合成，最大的優(yōu)勢就是產(chǎn)率的提升，但是需要離子液體，所以比較成本高。

1.2.2亞甲基鹵化物

2003年Hon[18]在微波輻射條件下，使用二溴甲烷做為碳源，以一鍋煮的形式完成了bis-1,3-二羰基化合物的合成，反應(yīng)條件溫和，易于操作，而且微波輻射可以極大的縮短反應(yīng)時間，由常規(guī)的十幾個小時降低為一個小時左右，并且二溴甲烷和二乙胺的化學(xué)計量數(shù)比值也降低了，因此在實驗室合成中得到有效應(yīng)用，成本較低。

1990年Baker[19]在合成聚合物的過程中，使用二溴N烷（N=1~13）,成功得到bis-1,3-二羰基結(jié)構(gòu)的聚合物。

相比較而言，產(chǎn)率不如使用甲醛那么高。但是無論是甲醛，還是二溴甲烷，均需要對反應(yīng)條件做比較多的優(yōu)化，而且不利于中試以及放大生產(chǎn)，比較適合實驗室合成。

1.2.3環(huán)六亞甲基四胺

Singhal[20]等人研究了環(huán)六亞甲基四胺和二苯甲酰甲烷在甲醇、乙醇、水等條件下的反應(yīng)，得到亞甲基雙（二苯甲酰甲烷），反應(yīng)收率達(dá)到100%。

這里對于溶劑的要求比較低，產(chǎn)率高，而且無金屬參與，因此在合成中得到比較多的應(yīng)用。

2 新的探索

到目前為止，還沒有出現(xiàn)經(jīng)由自由基反應(yīng)合bis -1,3-二羰基化合物，比如通過形成插入卡賓的方式形成亞甲基橋鍵，或者通過光催化合成等，因此可以做為一種合成思路，進(jìn)行一定程度的嘗試和探索。另外，對于催化劑的選擇，如果能尋找到一種合適的微量催化劑，可以快速降低反應(yīng)成本，并且基于原子經(jīng)濟(jì)性和綠色化學(xué)的要求，尋找到合適的非金屬的、高產(chǎn)率的綠色催化劑也比較重要。

3 結(jié)論

本文對幾種常用的合成bis-1,3-二羰基化合物的方法進(jìn)行了總結(jié)和比較，希望能為其他人進(jìn)一步的研究bis-1,3-二羰基化合物提供一定的理論依據(jù)。

[1]Hono T,Nishiguchi I,Komamura T,et al.Novel synthesis of alpha-methylene carbonyl compounds [J].J.Am. Chem.Soc,1979,101:984-987.

[2]Nicholas K M,Bayer M.Synthetic applications of transition-metal-stabilized carbenium ions.Selective alkylation of ketones and ketone derivatives with (propargyl)dicobalt hexacarbonyl cations[J].J.Am.Chem.Soc,1980,102:2508-2510.

[3] (a).Narayanan V Florida.Scientist[M].Florida Academy of Sciences,1993,4:202-203.(b).Priya N P, Arunachalam S V, Jayabalakrishnan C. Catalytic and antimicrobial studies of binuclear ruthenium(III)complexes containing bis-β-diketones[J].Transition.Met.Chem,2009,34: 437-445.

[4](a).Li H,He Zh,Guo X,et al.Iron-catalyzed selective oxidation of N-methyl amines:highly efficient synthesis of methylene-bridged bis-1,3-dicarbonyl compounds[J].Org.Lett, 2009,18:4176-4179.(b).Heller S,Natarajan S R.A highly regioselective synthesis of 1-aryl-3,4,5-substituted pyrazoles based on the condensation of 1,3-diketones with arylhydrazines proceeds at room temperature in N,N-dimethylacetamide and furnishes pyrazoles in good yields[J].Org.Lett,2006,8:2675.

[5](a).Lecomte V,Bolm C.Adv.Synth.Catal[M].John Wiley&Sons,2005,347:1666-1672.(b).Blaser F,Deschenaux P,Kailimopoulos T.The (-)-(2S)-diethyl 2-hydroxyhexanedioate,a new chiral building block for enantioselective synthesis[J].Helv.Chim.Acta,1991,74:141-145.(c).Hubert A J,StarcherP S.The baeyer-villigeroxidation ofalkyl oxocyclohexanecarboxylates[J].J.Chem.Soc,1968:2500.

[6](a).Wang D H,Uang B.A modified mannich-type reaction catalyzed by VO(acac)2[J].Org.Lett,2002,3:463-466. (b).Singhal S,Jain S,Sain B.An efficient aerobic oxidative cyanation oftertiary amines with sodium cyanide using vanadium based systems as catalysts[J].Chem.Commun,2009: 2371-2372.

[7](a).Maruyama K,Kubo K,Toda Y,et al.Highly selective aldol reaction of dibenzoylmethanes with formaldehyde catalyzed by cobalt schiff base complex under neutral conditions [J].Tetrahedron.Letters,1995,36:5609-5612.(b).Maruyama K, Kubo K,Toda Y,et al.Highly selective aldol reaction of dibenzoylmethanes with formaldehyde catalyzed by cobalt Schiff base complex under neutral conditions[J].Tetrahedron Lett, 1995,36:5609-5612.

[8](a).Tan J,Lia H,Gu Y.Water mediated trapping of active methylene intermediates generated by IBX-induced oxidation of Baylis-Hillman adducts with nucleophiles[J].Green. Chem,2010,12:1772-1782.(b).Gu Y,Sousa R,Frapper G, Barrault J.Catalyst-free aqueous multicomponent domino reactions from formaldehyde and 1,3-dicarbonyl derivatives[J]. Green.Chem,2009,11:1968-1972.(c).Gu Y,Barrault J. Trapping of active methylene intermediates with alkenes,indoles or thiols:towards highly selective multicomponent reactions[J]. Adv.Synth.Catal,2009,351:3269-3278.(d).Tietze L F. Synthesis of the deoxyaminosugar(+)-d-forosamine via a novel domino-knoevenagel-hetero-diels-alder reaction[J].Org.Lett, 2009,11:2948-2950.(e).Tietze L F,Beifuss U.Sequential transformations in organic chemistry:a synthesis strategy with a future[J].Angew.Chem,1993,32:131-163.

[9](a).Blakemore P,Kilner C,Norcross N.A practical synthesis of(±)-α-isosparteine from a tetraoxobispidine core[J]. Org.Lett,2005,7:4721-4724.(b).Breuing M,Hein D.Aflexible route to chiral 2-endo-Ssubstituted 9-oxabispidines and their application in the enantioselectiveoxidation of secondary alcohols[J].J.Org.Chem,2009,74:1407-141.

[10](a).Guin J,Studer A.Thiolkatalysierte stereoselektive transferhydroaminierung von olefinen mit N-aminierten dihydropyridinen[J].Angew.Chem.Int.Ed,2008,47:779-782.(b). VKatritzky A J,Katritzky J W.N-oxides and related compounds: The synthesis of N,N′-linked bi(heteroaryls)[J].Tetrahedron, 1975,31:1549.

[11](a).Alcarazo M,Lassaletta J M.Synthesis,structure and electronic properties of N-dialkylamino-and N-alkoxy-1,2, 4-triazol-3-ylidene ligands[J].J.Organomet.Chem,2005,690: 5979-5988.(b).Hedge J,Kruse C,SnyderH.Some condensation reactions of isopropylidene malonate[J].J.Org. Chem,1961,26:3166-3170.

[12]Sachar A, Gupta P, Gupta Sh,et al.A novel approach towards the synthesis of tricyclic systems based on pyridine,pyran,thiopyran,azepine,oxepin,thiepin,and pyrimidine rings under different solvent conditions[J].Can.J. Chem,2010,88:478-484.

[13]Ayoubi S,Boullet F,Hamelin J.Minute Synthesis of electrophilic alkenes under microwave irradiation [J]. Tetrahedron Lett,1997,43:7563-7564.

[14]Michaud D,Hamelin J.Michael monoaddition of nitromethane on gem-diactivated alkenes in dry media coupled with microwave irradiation[J].Synthesis,1994:258-260.

[15]Du J,Li L.Ultrasound promoted condensation of aldehydes and meldrum's acid in aqueous media[J].Chemistry (Rajkot,India),2005,2:85-88.

[16]Kaupp G,Jamal M,Schmeyers J.Solvent-free knoevenagel condensations and michael additions in the solid state and in the melt with quantitative yield[J].Tetrahedron, 2003:3753-3760.

[17]Tahmassebi D,Wilson L,Jerod M.Knoevenagel condensation of aldehydes with meldrum's acid in ionic liquids [J].Synthetic Communications1,2009,39:2605-2613.

[18]Hon Y,Hsu T,Chen Ch,et al.Dibromomethane as one-carbon source in organic synthesis:microwave-accelerated α -methylenation of ketones with dibromomethane and diethylamine[J].Tetrahedron,2003,59:1509-1520.

[19]George R,BakerG,AraiS.Synthesis and characterization of two-directional cascade molecules and formation of aqueous gels[J].J.Am.Chem.Soc,1990,112: 8458-8465.

[20]Singhal S,Jain S.An efficient aerobic oxidative cyanation oftertiary amines with sodium cyanide using vanadium based systems as catalysts[J].Chem.Commun,2009: 2371-2372.

Methods to Produce Methylene-bridged Bis-1,3-dicarbonyl Derivatives

WANG Bing-nan
(Zhejiang University of Technolgy,Hangzhou 310014,China)

Methylene-bridged bis-1,3-dicarbonyl derivatives are widely used in pharmaceuticals,and have also been paid much attentions in synthetic chemistry and biochemistry due to their special structural characteristics.We summarized the reported methods for the synthesis of methylene-bridged bis-1,3-dicarbonyl derivatives,which provided a theoretical basis and support for their further research.

1,3-dicarbonyl compounds;methylene-bridged;synthetic methods

1006-4184（2012）07-0008-05

2011-12-27

王兵南(1986-),男,安徽安慶人,碩士,主要從事有機(jī)合成研究。