大劑量阿托伐他汀鈣對(duì)內(nèi)囊預(yù)警綜合征進(jìn)展為腦梗死患者血清S100B蛋白及預(yù)后的影響

付勝奇， 張淑玲， 張洪濤， 張道培， 嵇 朋

內(nèi)囊預(yù)警綜合征(capsular warning syndrome，CWS)是Donnan等首先提出的術(shù)語，屬于一組特殊類型的TIA(也有稱為腔隙性TIA)，臨床表現(xiàn)為反復(fù)出現(xiàn)(至少3次以上)的發(fā)作性感覺和/或運(yùn)動(dòng)癥狀(一半累及包括面部和上肢或下肢中的兩個(gè)或以上部位)，無皮層受累表現(xiàn)，diiffusion-weighted MRI(DWI)最終梗死灶位于內(nèi)囊或蒼白球，發(fā)病機(jī)制考慮與局部動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞、血流動(dòng)力學(xué)因素與小穿支動(dòng)脈本身病變相關(guān)［1～3］。腦缺血后腦組織局部過度的炎癥反應(yīng)是造成腦損傷的主要原因之一，阻斷腦缺血后的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)是改善缺血后腦損傷的策略。近年研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀鈣可以抑制炎癥反應(yīng)，可能具有腦保護(hù)作用，但國內(nèi)外對(duì)內(nèi)囊預(yù)警綜合征患者血清S100B蛋白的影響及預(yù)后尚不清楚。本研究旨在觀察阿托伐他汀鈣對(duì)內(nèi)囊預(yù)警綜合征患者炎癥標(biāo)志物血清S100B蛋白水平及預(yù)后的影響，并探討阿托伐他汀鈣對(duì)內(nèi)囊預(yù)警綜合征的療效及其作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年2月～2012年6月在我院神經(jīng)內(nèi)科住院的腦梗死患者，要求患者必須是CWS最后一次發(fā)作24h內(nèi)進(jìn)展為腦梗死的患者，共入選30例，男17例，女13例，年齡51～72歲，平均年齡62±10歲。采用隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)將患者分為對(duì)照組和治療組，治療組15例，對(duì)照組15例。治療組男9例，女6例，平均年齡60±12歲，發(fā)病時(shí)間14.31±5.87h，高血壓病 10例，糖尿病 5例，高脂血癥5例。對(duì)照組男7例，女8例，平均年齡62±11歲，發(fā)病時(shí)間16.02±5.12h，高血壓病 9例，糖尿病5例，高脂血癥4例。兩組在年齡、性別、是否有高血壓病、糖尿病、高脂血癥、發(fā)病時(shí)間等一般臨床資料方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)以CWS起病，最后一次發(fā)作24h內(nèi)進(jìn)展為腦梗死，且腦梗死發(fā)病到入院時(shí)間24h以內(nèi)的患者;(2)首次發(fā)病;(3)患者行頭部磁共振血管成像(magnetic resonance angiography，MRA)+增強(qiáng)磁共振血管成像(CEMRA)檢查排除大血管病變或頭部MRI+DWI證實(shí)影像學(xué)的梗死灶位于內(nèi)囊、腦干或蒼白球;(4)患者同意并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 既往有卒中病史者;年齡≥80歲;心腎功能不全或肝臟疾病;血液系統(tǒng)疾病;患各種急慢性炎癥、腫瘤或免疫系統(tǒng)疾病者;應(yīng)用炎癥抑制劑或免疫抑制劑者。

1.4 治療方法 住院期間治療方案均連用14d，對(duì)照組:氯吡格雷片75mg/d;銀杏葉注射液0.4 g/d;血栓通注射液0.8g/d;安慰劑口服。阿托伐他汀組:對(duì)照組治療方案(安慰劑除外)加阿托伐他汀鈣80mg/d，睡前服用。各組出院后均服用氯吡格雷片75mg/d。

1.5 研究方法 本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。收集患者的年齡、性別等一般資料和高血壓、糖尿病、高脂血癥等病史資料，對(duì)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(Natinal Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)及日常生活活動(dòng)量表Barthel指數(shù)(Barthel Index，BI)的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，于入院時(shí)及3個(gè)月時(shí)進(jìn)行評(píng)分，與血脂、血清谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、肌酸激酶(CK)及血清S100B蛋白水平的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。

1.6 血液檢查 兩組患者分別于第一天(治療前)、治療后14d次日清晨空腹抽取肘靜脈血行總膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、血清谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)及CK測定，采用日本HITACH1747型全自動(dòng)生化檢測儀進(jìn)行檢測。同時(shí)留取血清標(biāo)本置于-70℃冰箱保存，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清S100B蛋白水平(上海產(chǎn)511酶標(biāo)分析儀進(jìn)行分析，試劑盒購于武漢博士德生物工程有限公司)。

1.7 不良反應(yīng) 以血清AST及CK為服用他汀藥物安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)，若血清AST及CK水平超過正常值上限但小于其3倍正常值上限，繼續(xù)服藥;若超過正常值上限3倍及以上，考慮為藥物不良反應(yīng)，為停藥指標(biāo)。血清AST及CK水平超過正常值上限3倍及以上者，不再納入統(tǒng)計(jì)分析。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的樣本間差別采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。樣本的構(gòu)成比應(yīng)用χ2檢驗(yàn)。雙變量間的單因素相關(guān)分析采用Spearman非參數(shù)相關(guān)性分析的方法。以P＜0.05為差異有顯著性判斷標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 血清S100B蛋白及血脂水平與病情嚴(yán)重性的相關(guān)性分析 血TC、TG、HDL-C及LDL-C水平(mmol/L)對(duì)照組為:4.83 ±0.99、1.75 ±0.71、1.07±0.20、3.49 ±0.84;阿托伐他汀組為 4.74 ±0.91、1.74 ±0.73、1.02 ±0.23、3.41 ±0.75。兩組間比較差異無顯著性。治療前S100B蛋白及血脂水平與病情嚴(yán)重性的相關(guān)性分析(見表1)。

2.2 阿托伐他汀鈣對(duì)血清S100B蛋白及預(yù)后的影響 各組治療前后的血清S100B蛋白水平、入院時(shí)和3個(gè)月時(shí)的神經(jīng)功能缺失程度評(píng)分(見表2)。

2.3 藥物不良反應(yīng) 僅阿托伐他汀鈣組有1例患者用藥后出現(xiàn)血AST超過正常上限3倍，為184IU/L(用藥前為49IU/L)，用藥后均無血CK增高超過正常3倍，未出現(xiàn)皮疹、橫紋肌溶解癥、胃腸道癥狀等。

表1 患者血清S100B蛋白及血脂水平與病情嚴(yán)重性的相關(guān)系數(shù)

表2 各組不同時(shí)期血清S100B蛋白水平(μg/L)及神經(jīng)功能缺失程度評(píng)分(±s)

表2 各組不同時(shí)期血清S100B蛋白水平(μg/L)及神經(jīng)功能缺失程度評(píng)分(±s)

與治療前相比△P＜0.01;與對(duì)照組相比*P＜0.05

組別 治療前(對(duì)照組) 治療后(阿托伐他汀組)S100B-1 NIHSS1 BI1 S100B-2 NIHSS2 BI2 0.282 ±0.113 5.65 ±1.63 79.55 ±4.35 0.192 ±0.075△3.05 ±1.36△86.50 ±6.95 0.303 ±0.107 5.85 ±1.53 78.90 ±4.01 0.137 ±0.048＊△2.55 ±1.10△89.20 ±6.30△

3 討論

3.1 血清S100B蛋白及血脂水平與內(nèi)囊預(yù)警綜合征病情嚴(yán)重性及預(yù)后的關(guān)系 S100B蛋白是廣泛分布于不同組織的一類相對(duì)分子質(zhì)量較小(9000～13000)的EF手型鈣結(jié)合蛋白，由α鏈和β鏈組成，主要位于中樞神經(jīng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞以及周圍神經(jīng)的施萬細(xì)胞內(nèi)，是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)記蛋白，在梗死周圍區(qū)繼發(fā)梗死擴(kuò)大與延遲的神經(jīng)功能恢復(fù)中發(fā)揮極其重要的作用［4］。

近年來 Sen等［5］論述了腦特異性蛋白 S100B的生理作用，提出S100B蛋白可以參與腦血管病的多種病理過程。S100B蛋白進(jìn)入外周血的途徑尚不清楚，目前認(rèn)為可能是腦缺血時(shí)星形膠質(zhì)細(xì)胞壞死、活化、合成S100B蛋白增多以及血-腦脊液屏障被破壞的共同結(jié)果。研究表明［6，7］，血清S100B蛋白在進(jìn)展性腦梗死表達(dá)顯著高于非進(jìn)展性腦梗死，認(rèn)為可能機(jī)制為S100B蛋白從膠質(zhì)細(xì)胞露出后經(jīng)細(xì)胞間隙進(jìn)入血液循環(huán)，故測定S100B蛋白水平可能預(yù)測大腦中動(dòng)脈惡性梗死的進(jìn)展過程。Kanner等［8］的研究結(jié)果顯示，當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞受損時(shí)，S100B蛋白可被釋放至腦脊液中，并可經(jīng)受損的血-腦脊液屏障進(jìn)入血液循環(huán)。因此，S100B蛋白被認(rèn)為是血-腦脊液屏障損害比較特異和敏感的指標(biāo)。Bloom-field等［9］也認(rèn)為S100B蛋白是一種反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的生物學(xué)標(biāo)志物，其對(duì)腦卒中患者存在的細(xì)微的腦損傷亦很敏感。本研究結(jié)果顯示，治療前血清S100B蛋白水平與患者當(dāng)時(shí)及病后3個(gè)月神經(jīng)功能缺失的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，這一結(jié)果提示它可能參與了內(nèi)囊預(yù)警綜合征的病理過程。阿托伐他汀是目前調(diào)脂最有效的藥物之一，但有關(guān)其調(diào)脂以外作用的臨床研究較少。本研究結(jié)果表明，阿托伐他汀(80mg/d)能明顯降低血清S100B蛋白的表達(dá)。有學(xué)者認(rèn)為卒中后降低膽固醇與3個(gè)月時(shí)結(jié)局較差有關(guān)，本研究未發(fā)現(xiàn)血脂水平與病情的嚴(yán)重性有關(guān)，其結(jié)果不同可能與病例的選擇及樣本數(shù)量不同等因素有關(guān)。

3.2 對(duì)內(nèi)囊預(yù)警綜合征患者血清S100B蛋白及預(yù)后的影響 阿托伐他汀是最新一代3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl coienzyme A，HMG-CoA)還原酶抑制劑，近年研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀能作用于多種炎性細(xì)胞和免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，抑制炎癥細(xì)胞因子、相關(guān)蛋白的表達(dá)和效應(yīng)。但是目前國內(nèi)外尚無應(yīng)用阿托伐他汀治療內(nèi)囊預(yù)警綜合征及對(duì)血清S100B蛋白影響的相關(guān)報(bào)道。本研究結(jié)果表明，阿托伐他汀可以降低內(nèi)囊預(yù)警綜合征患者血清S100B蛋白水平，即抑制內(nèi)囊預(yù)警綜合征的炎癥反應(yīng)。Verschuren等［10］對(duì)ApoE*3Leiden轉(zhuǎn)基因大鼠的研究表明，該藥顯著抑制血管壁炎癥、延緩動(dòng)脈損傷的作用和其降低膽固醇效果無關(guān)。阿托伐他汀還具有其他方面的腦保護(hù)作用，如增強(qiáng)纖溶活性、抑制血小板聚集反應(yīng)、抗氧化和減少泡沫細(xì)胞形成、改善血管內(nèi)皮功能、對(duì)血管平滑肌細(xì)胞的影響等［11］。本研究未發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀可以改善內(nèi)囊預(yù)警綜合征患者3個(gè)月時(shí)的預(yù)后，考慮可能與以下因素有關(guān):研究樣本較少，給藥的劑量和療程不夠。阿托伐他汀通常有較好的耐受性和安全性，其主要副作用是肝臟損害和肌肉的毒性，及時(shí)停藥多可以逆轉(zhuǎn)。本研究證明阿托伐他汀的安全性較好，這與Coben［12］的研究結(jié)果一致。但需要注意的是:HMGCoA還原酶劑與某些藥物同時(shí)應(yīng)用時(shí)，其毒副作用明顯增加。Terry［13］報(bào)道他汀藥物與鈣離子阻滯劑、免疫抑制劑、吉非貝齊、大環(huán)內(nèi)酯類、HIV病毒蛋白酶抑制劑合用時(shí)肌病發(fā)生率升高5倍以上。這是由于上述藥物均由肝細(xì)胞色素P450(CYP)3A4代謝，從而影響他汀類藥物的清除所致。CWS早在1993年由Donnan等［1～3］首先提出，且在臨床應(yīng)用中認(rèn)識(shí)不斷加深。但在我國尚未見相關(guān)臨床報(bào)道。我們?cè)谂R床中發(fā)現(xiàn)此類患者并不少見，由于對(duì)這一概念認(rèn)識(shí)不足，使不少此類疾病誤診為進(jìn)展性腦梗死，從而延誤了對(duì)CWS的早期診斷和治療，降低了對(duì)CWS進(jìn)展為腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)防范。

綜上所述，內(nèi)囊預(yù)警綜合征患者血清S100B蛋白水平與病情的嚴(yán)重性及預(yù)后相關(guān)。阿托伐他汀鈣具有降低血清S100B蛋白水平的作用，但未發(fā)現(xiàn)其可以改善內(nèi)囊預(yù)警綜合征3個(gè)月時(shí)的預(yù)后。我們認(rèn)為隨著對(duì)其臨床研究的不斷深入，阿托伐他汀鈣可能是很有希望的腦保護(hù)劑。

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