胰十二指腸聯(lián)合全系膜切除術(shù)與胰十二指腸切除術(shù)治療胰頭癌及壺腹周圍癌效果比較的Meta分析

余佩和， 蘇 松， 陳 詩， 王錦程， 陳鑫培， 羅 德

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 a.肝膽外科； b.甲狀腺外科， 四川 瀘州 646000

胰頭癌是一種發(fā)病隱匿、進(jìn)展快、預(yù)后極差的惡性腫瘤[1]。壺腹周圍癌惡性程度高，進(jìn)展快，解剖位置深，周圍毗鄰重要組織與血管，多數(shù)患者就診時(shí)病情已進(jìn)展到晚期[2]。胰十二指腸切除術(shù)(pancreaticoduodenectomy，PD)作為胰頭癌及壺腹周圍癌的主要外科治療方案，已被提出近一個(gè)世紀(jì)。對(duì)胰頭及壺腹周圍癌臨床病理學(xué)標(biāo)本的統(tǒng)計(jì)研究[3-4]表明，大多數(shù)患者未得到嚴(yán)格意義上的R0切除，導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)率高。近年來，一種新的手術(shù)方式即胰十二指腸聯(lián)合全系膜切除術(shù)(total mesopancreas excision with pancreaticoduodenectomy，TMpE)開始在臨床應(yīng)用。目前對(duì)于TMpE與經(jīng)典PD的臨床對(duì)照研究較少，二者在術(shù)中情況、并發(fā)癥、術(shù)后效果等方面存在一定爭議。因此，本文擬通過Meta分析比較TMpE和PD治療胰頭癌及壺腹周圍癌的有效性與安全性，為臨床實(shí)踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫。英文檢索詞包括：“mesopancreas”“total mesopancreas excision”“pancreaticoduodenectomy”“pancreatic head cancer”“periampullary carcinoma”。中文檢索詞包括：“胰腺系膜”“全系膜切除術(shù)”“胰十二指腸切除術(shù)”“胰腺癌”“壺腹周圍癌”。檢索時(shí)間為2007年1月-2020年1月。檢索到的文獻(xiàn)嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，同時(shí)人工檢索所納入的研究及其參考文獻(xiàn)，對(duì)于重復(fù)文獻(xiàn)取其中最新的一篇。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型為TMpE與PD治療胰頭癌及壺腹部周圍癌的臨床對(duì)照研究相關(guān)的所有中英文文獻(xiàn)。(2)研究對(duì)象經(jīng)術(shù)前影像及術(shù)后病理學(xué)確診為胰頭癌及壺腹周圍癌；患者一般情況較好，無合并其他惡性腫瘤；無影響預(yù)后的嚴(yán)重基礎(chǔ)疾?。恍姆喂δ芰己媚軌蚰褪苋?；肝功能Child-Pugh A級(jí)，或Child-Pugh B級(jí)經(jīng)治療后可達(dá)到Child-Pugh A級(jí)。(3)干預(yù)措施包括TMpE、PD。(4)觀察指標(biāo)包括手術(shù)時(shí)間、失血量、淋巴結(jié)清掃數(shù)量、R0切除率、總體并發(fā)癥發(fā)生率、胰瘺發(fā)生率、膽漏發(fā)生率、術(shù)后腹腔感染率、胃延遲排空率、住院時(shí)間、1年生存率。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)明顯缺乏TMpE組；(2)干預(yù)措施及觀察指標(biāo)不符合本研究目的；(3)缺乏必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)不全或無法從文獻(xiàn)中提取需要的數(shù)據(jù)；(4)未描述TMpE組與PD組基礎(chǔ)情況或兩組差異明顯；(5)樣本量過少(<10)；(6)個(gè)案、綜述以及基礎(chǔ)研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等。

1.3 資料提取 由2名評(píng)價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行資料提取并交叉核對(duì)， 如有分歧則通過雙方討論或征求第3位評(píng)論者的意見。數(shù)據(jù)不全時(shí)，盡可能通過與通信作者聯(lián)系獲取。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 使用文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表(Newcastle-Ottowa scale，NOS) 分別從研究群體的選擇、研究小組的可比性和結(jié)果評(píng)估等3個(gè)方面對(duì)研究方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，分?jǐn)?shù)≥5分表明該研究方法質(zhì)量較高[5]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料用均數(shù)差(MD)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)數(shù)資料用比值比(OR)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，各統(tǒng)計(jì)量均計(jì)算95%可信區(qū)間(95%CI)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用Mantel-Haenszel檢驗(yàn)法，若I2≤50%，P≥0.1則各研究間無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若I2>50%，P<0.1則各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；對(duì)有高度異質(zhì)性的結(jié)局指標(biāo)(手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血量、住院時(shí)間)進(jìn)行敏感性分析，采用逐一排除法，剔除權(quán)重最輕、最重或者標(biāo)準(zhǔn)差變化較大的研究，以檢驗(yàn)相關(guān)結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及質(zhì)量評(píng)價(jià) 共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)509篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)381篇，通過閱讀標(biāo)題及摘要剔除文獻(xiàn)119篇，對(duì)余下9篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀后剔除2篇非對(duì)照研究和2篇綜述。最終納入5篇文獻(xiàn)[6-10]，均為回顧性隊(duì)列研究(RCS)，總樣本量為358例(TMpE組188例，PD組170例)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入文獻(xiàn)基本特征見表1。5篇隊(duì)列研究的NOS評(píng)分均≥5分，均為較高質(zhì)量文獻(xiàn)。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 手術(shù)時(shí)間 納入文獻(xiàn)中有3篇[6,8,10]報(bào)道了手術(shù)時(shí)間，各研究間存在異質(zhì)性(I2=63%，P=0.07)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，TMpE組與PD組手術(shù)時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=7.74，95%CI：-42.84～58.33，P=0.76)(圖2a)。采用逐一排除文獻(xiàn)法分析可能的異質(zhì)性來源，當(dāng)排除Xu等[8]研究后，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯著下降(I2=0，P=0.57)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示兩組的手術(shù)時(shí)間差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=36.57，95%CI：-2.05～75.19，P=0.06)(圖2b)。敏感性分析提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)健。

2.2.2 術(shù)中失血量 3篇文獻(xiàn)[6,8,10]報(bào)道了術(shù)中失血量，各研究間存在異質(zhì)性(I2=58%，P=0.09)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，TMpE組與PD組相比，術(shù)中失血量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-45.89，95%CI：-198.19～106.41，P=0.55)(圖3a)。采用逐一排除文獻(xiàn)法分析可能的異質(zhì)性來源，當(dāng)排除Kawabata等[6]研究后，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果下降(I2=50%，P=0.16)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示兩組術(shù)中失血量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-21.75，95%CI：-104.21～60.72，P=0.61)(圖3b)。敏感性分析提示Meta分析結(jié)果可靠。

2.2.3 淋巴結(jié)清掃數(shù)量 3篇文獻(xiàn)[6,8,10]報(bào)道了淋巴結(jié)清掃數(shù)量，各研究間無異質(zhì)性(I2=48%，P=0.15)，故采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，TMpE組淋巴結(jié)清掃數(shù)量多于PD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=5.14，95%CI：4.16～6.13，P<0.001)(圖4)。

2.2.4 R0切除率 納入文獻(xiàn)中有3篇文獻(xiàn)[6-8]報(bào)道了R0切除率，各研究間無異質(zhì)性(I2=12%，P=0.32)，故采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，TMpE組R0切除率顯著高于PD組(OR=2.89，95%CI：1.30～6.43，P=0.009)(圖5)。

2.2.5 手術(shù)總體并發(fā)癥發(fā)生率

5篇文獻(xiàn)[6-10]分析了術(shù)后并發(fā)癥，各研究間存在一定異質(zhì)性(I2=55%，P=0.06)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組手術(shù)總體并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.51，95%CI：0.76～2.98，P=0.24)(圖6)。

2.2.5.1 術(shù)后胰瘺發(fā)生率 5篇文獻(xiàn)[6-10]報(bào)道了術(shù)后胰瘺，各研究間不存在異質(zhì)性(I2=20%，P=0.29)，故采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，TMpE組胰瘺發(fā)生率高于PD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.69，95%CI：1.03～2.78，P=0.04)(圖7)。

2.2.5.2 術(shù)后膽漏發(fā)生率 3篇文獻(xiàn)[6,9-10]報(bào)道了膽漏發(fā)生率，各研究間無異質(zhì)性(I2=0，P=0.42)，故采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組膽漏發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.08，95%CI：0.27～4.23，P=0.92)(圖8)。

2.2.5.3 術(shù)后腹腔感染發(fā)生率 4篇文獻(xiàn)[6-7,9-10]報(bào)道了術(shù)后腹腔感染，各研究間無異質(zhì)性(I2=0，P=0.40)，故采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組腹腔感染發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.96，95%CI：0.40～2.26，P=0.92)(圖9)。

2.2.5.4 胃排空延遲 3篇文獻(xiàn)[6-7,10]報(bào)道了胃排空延遲，各研究間無異質(zhì)性(I2=0，P=0.49)，故采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組胃排空延遲發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.41，95%CI：0.33～5.95，P=0.64)(圖10)。

2.2.6 住院時(shí)間 3篇文獻(xiàn)[6,8,10]報(bào)道了住院時(shí)間，各研究間存在異質(zhì)性(I2=78%，P=0.01)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，TMpE組住院時(shí)間與PD組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-4.62，95%CI：-16.60～7.36，P=0.45)(圖11a)。采用逐一排除文獻(xiàn)法分析可能的異質(zhì)性來源，當(dāng)排除Kawabata等[6]研究后，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果下降(I2=43%，P=0.18)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示兩組的住院時(shí)間差異仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=1.68，95%CI：-2.88～6.24，P=0.47)(圖11b)。敏感性分析提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)健。

2.2.7 1年生存率 4篇文獻(xiàn)[6-9]報(bào)道了1年生存率，各研究間無異質(zhì)性(I2=0，P=0.44)，故采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，TMpE組1年生存率明顯高于PD組(OR=2.60，95%CI：1.45～4.69，P=0.001)(圖12)。

3 討論

胰頭癌的發(fā)病率逐年上升，手術(shù)是其唯一根治方式，腫瘤是否完整切除決定了患者遠(yuǎn)期生存率[11]。由于胰頭癌早期即可出現(xiàn)周圍血管、膽管及臟器浸潤，并且可沿胰腺系膜內(nèi)的神經(jīng)、淋巴組織浸潤轉(zhuǎn)移，進(jìn)而導(dǎo)致傳統(tǒng)的PD難以保證完整的切緣陰性，術(shù)后局部復(fù)發(fā)率極高。對(duì)手術(shù)切除標(biāo)本行病理研究[11-13]結(jié)果顯示，至少60%患者未接受嚴(yán)格意義上的R0切除。據(jù)文獻(xiàn)[14]報(bào)道胰頭癌術(shù)后1年和2年復(fù)發(fā)率分別高達(dá)60%和80%。壺腹周圍癌是指起源于壺腹部2 cm以內(nèi)的惡性腫瘤，既往認(rèn)為黃疸是該疾病最早出現(xiàn)的癥狀，就診時(shí)多為疾病早期階段，但臨床實(shí)踐表明，患者出現(xiàn)黃疸等癥狀時(shí)常已屬中晚期[2]。切緣陽性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和神經(jīng)侵犯是壺腹周圍癌PD術(shù)后患者預(yù)后差的危險(xiǎn)因素[15]。能否達(dá)到R0切除亦是保證壺腹周圍癌遠(yuǎn)期生存率的重要因素。

基于大多數(shù)患者未能行嚴(yán)格的R0切除，術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，近年來TMpE被提出。目前TMpE與經(jīng)典PD的爭議主要集中于手術(shù)操作，如手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血量等，以及術(shù)后近期并發(fā)癥發(fā)生率、遠(yuǎn)期生存率等方面。

本研究結(jié)果顯示，在切除范圍更大的情況下，TMpE與PD相比手術(shù)時(shí)間并未延長，術(shù)中失血量也無明顯增加，這可能與近年來外科解剖、縫合水平提高有關(guān)，為TMpE的安全開展提供了依據(jù)。納入文獻(xiàn)中3篇[6,8,10]匯報(bào)了淋巴結(jié)清掃數(shù)量，分析結(jié)果顯示TMpE在淋巴結(jié)清掃數(shù)量上較PD增加，這也是在切除范圍更大情況下的預(yù)期結(jié)果。3篇[6-8]文獻(xiàn)匯報(bào)了R0切除率，結(jié)果顯示TMpE較傳統(tǒng)PD具有更高的R0切除率(OR=2.89，95%CI：1.30～6.43，P=0.009)，由此證明無論是在解剖層面還是臨床實(shí)踐中，TMpE均具有一定優(yōu)勢。

PD術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥包括腹腔感染、胃排空延遲、胰瘺等[16-18]。本研究結(jié)果表明，在胃排空延遲與腹腔感染發(fā)生率方面，TMpE與PD相比無明顯差異。納入的所有文獻(xiàn)均描述了胰瘺，其中4篇文獻(xiàn)[6-8，10]認(rèn)為兩種術(shù)式之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在納入徐云柯等[9]研究數(shù)據(jù)后，TMpE的胰瘺發(fā)生率明顯高于PD(OR=1.69，95%CI：1.03～2.78，P=0.04)。以往認(rèn)為殘余胰腺質(zhì)地及胰管直徑<3 mm是PD術(shù)后胰瘺高危因素[19]，考慮本研究納入樣本量有限且均為回顧性分析，故在胰瘺發(fā)生率方面需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究。本研究結(jié)果顯示，TMpE與PD兩組膽漏以及總并發(fā)癥發(fā)生率相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩種術(shù)式在住院時(shí)間上也無明顯區(qū)別，因此TMpE不會(huì)給患者帶來額外的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

基于胰頭癌及壺腹周圍癌的生物學(xué)特性，二者術(shù)后生存率均較低，因此亟待尋找新的臨床解決方案。本研究分析結(jié)果提示TMpE術(shù)后1年生存率顯著高于傳統(tǒng)PD(OR=2.60，95%CI：1.45～4.69，P=0.001)。

由于不存在解剖學(xué)邊界，本研究納入的文獻(xiàn)在胰腺全系膜邊界界定方面有所差異。Kawabata等[6]將胰腺全系膜定義為胰頭及鉤突部與腸系膜上動(dòng)脈之間的軟組織，包括胰十二指腸下動(dòng)脈和Treitz筋膜腹側(cè)的淋巴、神經(jīng)、血管以及腸系膜上動(dòng)脈左側(cè)組織、十二指腸第三部、第四部系膜以及近端空腸系膜，Aimoto等[7]研究中的定義與其相近。Xu等[8]定義的標(biāo)準(zhǔn)全系膜切除范圍是以肝總動(dòng)脈為上界，十二指腸下緣為下界，前界為門靜脈及腸系膜上靜脈后壁，后界為胰十二指腸背側(cè)融合筋膜，內(nèi)界為腹腔動(dòng)脈干與腸系膜上動(dòng)脈中點(diǎn)連線。徐云柯等[9]和張迪[10]定義的胰腺全系膜切除范圍相似，其上界為腹主動(dòng)脈起始上方2 cm處，下界為腸系膜下動(dòng)脈起始部，腸系膜上靜脈及門靜脈后壁為前界，腹主動(dòng)脈及下腔靜脈表面為后界，腸系膜上動(dòng)脈及腹主動(dòng)脈干右緣為內(nèi)界。相比之下，傳統(tǒng)的PD僅切除胰頭、胰腺鉤突、十二指腸、近端空腸、膽囊、遠(yuǎn)端膽管及遠(yuǎn)端胃。

綜上所述，TMpE用于胰頭癌及壺腹周圍癌治療是安全可行的。與傳統(tǒng)PD相比，TMpE可明顯提高R0切除率、淋巴結(jié)清掃數(shù)量及術(shù)后1年生存率，且患者手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血量、住院時(shí)間、術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率均未增加。但為進(jìn)一步評(píng)價(jià)TMpE對(duì)胰頭癌及壺腹周圍癌的治療效果，仍需要高質(zhì)量的大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

本研究存在以下局限性：(1)僅檢索了公開發(fā)表的中英文文獻(xiàn)，可能錯(cuò)過一些其他語言發(fā)表的相關(guān)研究；(2)總體樣本量相對(duì)較??；(3)所納入研究均為回顧性分析，由于患者并未隨機(jī)入組，可能導(dǎo)致選擇偏倚致使兩組患者術(shù)前基線水平不一致；(4)胰腺全系膜的范圍認(rèn)定仍需要學(xué)界的進(jìn)一步研究。