綠色方案治療晚期肝癌的生存分析※

● 魏 莉 王秀玲 梅麗俊 鄭 甦

在我國原發(fā)性肝癌發(fā)病率高，預后差。很多患者在臨床發(fā)現(xiàn)疾病時已處于晚期。雖然手術、介入、消融等治療手段有一定的療效，但對于晚期患者，因為一般狀況及肝功能較差等諸多原因使這些治療措施的應用受到限制。綠色方案為我科自擬方案，指聯(lián)合應用復方苦參注射液、胸腺肽α1和靶向藥物索拉菲尼。我科使用該方案治療晚期肝癌取得一定的療效，對該方案的生存分析研究報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所選病例為2008至2010年住院患者，入選病例隨機單盲分為2組，治療組64例、對照組68例，共132例，其中男性89例，女性43例，年齡28～65歲，平均年齡55.6歲。兩組在兩組患者在性別、年齡、臨床表現(xiàn)及肝功能等方面基本相似，無顯著性差異，具有可比性。

1.2 納入標準 (1)均符合“原發(fā)性肝癌診療規(guī)范”(1990年)的診斷標準;(2)無法或不愿接受放化療、手術切除、消融、介入等治療手段者;(3)經(jīng)其他方法治療失敗的患者;(4)Child－Pugh評分為A級，或者為B級;(5)患者治療前卡氏評分≥60分，心、肝、腎功能正常，近兩個月未曾進行抗腫瘤治療，預計生存期在2個月以上;(6)AFP檢測陽性。所有受試對象均簽署受試知情同意書。

1.3 治療方法 治療組采用索拉非尼(Nexavar;400mg，2 次/日)治療，胸腺肽 α1(邁普新;1.6mg，2次/周)，復方苦參注射液(巖舒;20ml，1 次/日)，每 4周為1療程。并根據(jù)病情需要予支持對癥治療。治療持續(xù)至出現(xiàn)放射學的腫瘤進展、癥狀進展或任何需要退出試驗的不良事件。

對照組予單純西藥常規(guī)支持對癥處理，止痛采用鹽酸布桂嗪100mg/日肌注。每4周為1療程。并根據(jù)病情需要予支持對癥治療。

對癥處理:兩組患者若出現(xiàn)血漿白蛋白低下性腹水，使用利尿藥，靜脈滴注人體白蛋白，或人體新鮮血漿，若門靜脈高壓，或門靜脈癌栓形成，造成腹水不退或進行性加重，可間歇性少量多次緩慢地放腹水。若合并感染，可用抗生素。出血者予維生素K、立止血等止血，靜脈輸液調(diào)整水電解質(zhì)的失衡。

每月對患者進行電話或郵件隨訪，共隨訪18個月。

1.4 觀察指標

1.4.1 生存率(OS) 生存期定義為從隨機入組的時間到死于各種原因為止。

1.4.2 無疾病進展時間(TTP) 定義為隨機入組的時間到出現(xiàn)放射學的腫瘤進展為止。

1.5 統(tǒng)計方法 采用Kaplan－Meier法繪制生存曲線，兩組間比較采用 logrank檢驗，數(shù)據(jù)處理采用SPSS11.0統(tǒng)計軟件包。P＜0.05為差異顯著。

2 結果

2.1 兩組總體生存率比較 最后隨訪日期截至到2011年8月，隨訪期間，治療組共死亡60例，中位生存時間11個月，95%可信區(qū)間(9.91－12.09)，危險系數(shù)0.81，截至研究結束，尚有4例存活;對照組死亡68例，中位生存時間6個月，95%可信區(qū)間(4.88－7.12)，危險系數(shù)0.15，二者生存分布比較差異非常顯著，(P＜0.001)，治療組中位生存時間延長。因研究工作結束、治療費用高放棄治療、死于其他疾病等造成失訪，治療組截尾值為7例，占總數(shù)的10.9%;對照組6例，占8.8%。生存曲線見圖1。

2.2 兩組無疾病進展生存率比較 截至最后隨訪日期，觀察放射學進展情況，治療組中位進展時間6個月，95%可信區(qū)間(5.505－6.495);對照組中位進展時間2個月，95%可信區(qū)間(1.719－2.281)，二者生存分布比較差異非常顯著，(P＜0.001)，治療組中位進展時間延長。治療組截尾值為2例，占總數(shù)的3.1%;對照組2例，占2.9%。無疾病進展時間見圖2。

3 討論

已有的文獻表明［1］:對晚期肝癌患者選擇各種不同方法進行多模式綜合治療，發(fā)揮相加或協(xié)同的抗癌效應，有助于提高晚期肝癌患者的生存率。綠色方案即是聯(lián)合應用了復方苦參注射液、胸腺肽－а1和靶向藥物索拉菲尼的一個治療晚期肝癌的綜合方案，該方案聯(lián)合應用了靶向治療、生物治療、中藥治療的途徑。

方案中，索拉菲尼是一種新穎的多靶點的抗腫瘤藥物。為酪氨酸抑制劑、血管生成抑制劑和血管內(nèi)皮生長因子抑制劑。

胸腺肽α1近年來被廣泛用于治療腫瘤、免疫缺陷性疾病等，對肝癌的治療也有實驗和臨床的報道［4－5］。一項前瞻性隨機對照試驗結果發(fā)現(xiàn)胸腺肽α1對肝癌治療有抗復發(fā)作用［6］。

復方苦參注射液是純中藥抗腫瘤制劑，由苦參、白茯苓、山慈菇等提取制成。中醫(yī)認為，苦參具有清熱燥濕之功效，《內(nèi)經(jīng)》記載“主心腹氣結，瘕積聚……除癰腫?！笨鄥⒑锌鄥A、氧化苦參堿、脫氧苦參堿等多種活性抗癌成分，具有抑制腫瘤細胞生長、升白細胞、抗感染、保護機體免疫功能等作用，被用于多種中晚期腫瘤的治療。常用于晚期肝癌的治療。已有的多項研究表明:復方苦參注射液治療晚期肝癌安全、有效，能有效地改善晚期肝癌患者的癥狀，提高生活質(zhì)量［7］。

該方案的近期臨床療效研究結果表明［8］，綠色方案治療晚期肝癌，可以顯著改善生存質(zhì)量，雖然不能明顯減小腫瘤體積大小，但在控制腫瘤進展方面優(yōu)于對照的最佳支持治療組。本研究以為期18個月的生存、疾病進展隨訪數(shù)據(jù)為依托，評價綠色方案的長期臨床療效。18個月的生存分析結果治療組中位生存時間延長5個月，并具有統(tǒng)計學意義，無疾病進展時間延長4個月，和對照組比較差異顯著。我國原發(fā)性肝癌患者的發(fā)病和疾病的進展都與肝炎病毒感染情況密切相關。單藥索拉菲尼雖然對肝癌具有一定的療效，但綠色方案中復方苦參注射液聯(lián)合胸腺肽α1既可以對肝炎病毒具有一定的抑制作用，同時又增強了免疫功能，從多靶點、多途徑對晚期肝癌進行治療，延長了患者的生存和無疾病進展時間。

［1］黎樂群，彭民浩，郭雅.晚期肝癌綜合治療研究進展［J］.臨床外科雜志，2002，10，(5):302 －304.

［2］Abou －Alfa GK，SchwartzL，Ricci S，et al.Phase Ⅱ study of sorafenib in patientswith advanced hepatocellular carcinoma［J］.J ClinOncol，2006，24(26):4293.

［3］中國醫(yī)學論壇報/2007年/10月/11日/第B09版

［4］Palmier G，Biondi E，Morabito A，et al.Could thymostimulin prevent hepatocellular carcinoma occurrence in patients with liver cirrhosis［J］.Oncol Rep，1997，3:655 －656.

［5］Stefanini GF，F(xiàn)oschi FG，Gastelli E，et al.Alpha － l－ thymosin and transcatheter arterial chemoembolization in hepatocellular carcinoma patients:apreliminary experience［J］.Hepatogastroenterology，1998，45:209 －215.

［6］程樹群，吳孟超，陳漢.胸腺肽α1對原發(fā)性肝癌術后復發(fā)的影響［J］.中華肝膽外科雜志，2004，10(9):592 －593.

［7］張少忠，謝哲，黃達仁.復方苦參注射液治療晚期肝癌的臨床觀察［J］.中國醫(yī)院用藥評價與分析，2008，8(6):460 －461.

［8］魏莉，王秀玲，鄭甦.綠色方案治療晚期肝癌的臨床研究［J］.中國健康月刊·B 版，2011，30(11):55－56.