阿立哌唑與坦度螺酮聯(lián)合應(yīng)用改善女性精神分裂癥患者認(rèn)知功能

劉 潔，白錄東，徐成敏*，李大江

(1.山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院千佛山校區(qū)，山東濟(jì)南250061;2.山東省精神衛(wèi)生中心精神科，山東濟(jì)南250014;3.乳山市康寧醫(yī)院心理科，山東威海264500)

多數(shù)精神分裂癥患者存在認(rèn)知功能障礙，認(rèn)知缺陷是精神分裂癥的核心和持續(xù)癥狀，改善認(rèn)知損害將促進(jìn)精神分裂癥患者恢復(fù)整體功能，回歸社會(huì)。非典型抗精神病藥阿立哌唑是一種二氫喹啉酮類抗精神病藥，它在化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理作用機(jī)制上均不同于其他抗精神病藥，對(duì)多巴胺D2和5HT1A受體有部分激活性。無(wú)論是基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)還是臨床實(shí)驗(yàn)均可證明具有5HT1A受體神經(jīng)傳導(dǎo)的非典型抗精神病藥可改善患者的陰性癥狀和認(rèn)知功能［1－2］。坦度螺酮是具有激動(dòng)5HT1A受體的抗焦慮藥物，其對(duì)認(rèn)知功能的影響受到越來(lái)越多專業(yè)人士的關(guān)注。目前國(guó)外有許多研究證實(shí)坦度螺酮和典型抗精神病藥物聯(lián)用可改善精神分裂癥患者的認(rèn)知功能［3－7］，但沒(méi)有詮釋是否將俗稱第3代抗精神病藥物的阿立哌唑和坦度螺酮聯(lián)用可更大程度改善認(rèn)知功能，本研究目的是比較阿立哌唑聯(lián)合坦度螺酮對(duì)認(rèn)知功能的影響是否優(yōu)于單純應(yīng)用阿立哌唑。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

病例來(lái)源于山東省精神衛(wèi)生中心2010年03月～2011年06月住院的精神分裂癥的女性患者(避免男女患者對(duì)藥物劑量的差異)，符合CCMD-3精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡在18～59歲，漢密爾頓焦慮量表總分≤7。簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):排除軀體疾病及腦器質(zhì)性疾病，無(wú)藥物濫用史，入組前4周內(nèi)未服過(guò)精神藥物與抗癲癇藥。入組的100例患者采用隨機(jī)對(duì)照研究方法，按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分成實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)組脫落3例，2例因家事提前出院，1例家屬因經(jīng)濟(jì)原因要求換藥。對(duì)照組脫落6例，3例因無(wú)法耐受副作用要求換藥，2例因家事提前出院，無(wú)法隨訪。參與者:由兩名經(jīng)培訓(xùn)的精神科臨床醫(yī)師評(píng)定所有量表，量表一致性檢驗(yàn)Kappa≥0.90。

1.2 研究方法

實(shí)驗(yàn)組坦度螺酮第1～2周劑量為15 mg/d，分3次，飯后口服，若無(wú)不良反應(yīng)，則將劑量加至30 mg/d;阿立哌唑起始劑量10 mg/d，1周內(nèi)加至30 mg/d。對(duì)照組:阿立哌唑用法和劑量同實(shí)驗(yàn)組。療程:8周。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中有失眠的患者可臨時(shí)合用苯二氮卓類藥物，睡眠改善后停用。

1.3 精神病理性癥狀評(píng)定及認(rèn)知功能評(píng)定

于入院時(shí)、8周末對(duì)患者進(jìn)行PANSS評(píng)分。減分率≥75%為臨床痊愈，PANSS減分率≥50%且﹤75%為顯著進(jìn)步，PANSS減分率≥25%且﹤50%為進(jìn)步，PANSS減分率﹤25%為無(wú)效。WCST及注意廣度測(cè)驗(yàn)在入院時(shí)和8周末分別測(cè)試兩次，進(jìn)行認(rèn)知功能的評(píng)定。

1.4 主要結(jié)局觀察指標(biāo)

兩組患者治療前后PANSS評(píng)分、減分率以及臨床療效，注意廣度測(cè)試和WCST分值改變。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)分析軟件包。組間比較定量資料采用t檢驗(yàn)，ANOVA方差分析。計(jì)數(shù)資料的比較采用卡方檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象的一般資料

實(shí)驗(yàn)組47人，平均年齡(37±7)歲，病程(13.3±4.5)年，PANSS總分平均(91±32)分。對(duì)照組44例，平均年齡(40±8)歲，病程(14.2±3.9)年，PANSS總分平均(86±35)分。上述各項(xiàng)指標(biāo)兩組間無(wú)顯著差異。

2.2 兩組PANSS總分和臨床療效比較

兩組PANSS總分、陽(yáng)性和陰性分值均較治療前降低，且同期兩組間比較各分值差異均無(wú)顯著性。實(shí)驗(yàn)組痊愈4例，有效39例，無(wú)效8例，有效率為82.9%。對(duì)照組痊愈4例，有效36例，無(wú)效8例，有效率為81.8%，兩組間無(wú)差異。

2.3 注意廣度測(cè)驗(yàn)評(píng)定結(jié)果(表1)

8周末兩組言語(yǔ)記憶、數(shù)字序列、持續(xù)操作變化值均較治療前明顯提高。且上述3項(xiàng)變化值實(shí)驗(yàn)組顯著高于對(duì)照組(P＜0.05或0.01)。

2.4 威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)(表2)

8周末兩組完成分類數(shù)、錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)、非持續(xù)性錯(cuò)誤數(shù)均較治療前改善。實(shí)驗(yàn)組上述3項(xiàng)分值改善顯著優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.01或0.05)。

2.5 兩組藥物不良反應(yīng)量表(TESS)的評(píng)定

實(shí)驗(yàn)組有2例出現(xiàn)震顫，對(duì)照組9例，兩組間比較χ2=6.042(P＜0.05)，其他副作用無(wú)顯著差異(表3)。

表1 注意廣度測(cè)驗(yàn)Table 1 Attention span test(±s)

表1 注意廣度測(cè)驗(yàn)Table 1 Attention span test(±s)

＊P ＜0.05，＊＊P ＜0.01，compared with before;#P ＜0.05，##P ＜0.01，compared with patient without tandospirone．

verbal memory sequence of numbers maze test co group number of eks baseline 8 weeks patients with tandospirone 47 16.0±6.8 26.7±8.5＊＊##13.3±6.5 31.8±9.2＊＊## 6.6±5.9 6.7±6.0 2.8±2.5 6.2±3.3＊＊#subjects ntinuous operation baseline 8 weeks baseline 8 weeks baseline 8 we patientsv without tandospirone 44 15.7±6.3 20.8±7.4＊＊ 15.3±6.4 27.0±9.5＊＊ 8.0±6.0 7.3± 5.5 3.5±2.5 4.7±2.6*

表2 威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)Table 2 Wisconsin card sorting test(±s)

表2 威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)Table 2 Wisconsin card sorting test(±s)

*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01 compared with before;#P ＜0.05，##P ＜0.01 compared with patient without tandospirone．

categories completed response errors non-pe group number of eks baseline 8 weeks patients without tandospirone ubjects rsistent errors conceptual level response baseline 8 weeks baseline 8 weeks baseline 8 we 47 1.9±1.4 4.7±0.9＊＊## 77.1±24.754.4±21.8＊＊#63.2±23.037.6±15.7＊＊##30.1±18.7 33.6±21.0 patients without tandospirone 44 2.4±1.5 3.5±1.4＊＊ 76.2±24.265.5±23.1* 62.5±23.351.8±21.6*31.7±23.4 40.7±24.7

表3 兩組藥物不良反應(yīng)量表(TESS)的評(píng)定Table 3 Assessment of adverse recaction(%)

3 討論

認(rèn)知功能是指?jìng)€(gè)體認(rèn)識(shí)事物及現(xiàn)象，獲得知識(shí)和解決問(wèn)題的能力。有研究提示［8］，精神分裂癥患者較健康成人存在整體上的認(rèn)知功能損傷。目前抗精神病藥物雖然能在一定程度上改善患者的認(rèn)知功能，但跟正常人相比仍有很大的差距［9］。因此，更大程度地尋求改善認(rèn)知功能的藥物迫在眉睫。有研究表明，5HT1A受體拮抗劑通過(guò)拮抗海馬和大腦皮質(zhì)突觸后膜的5HT1A受體，釋放乙酰膽堿和谷氨酸［10］，從而改善阿爾茨海默病的認(rèn)知功能。坦度螺酮可刺激5HT1A自受體，對(duì)5HT的釋放起抑制作用，同時(shí)又弱化突觸后5HT1A受體，發(fā)揮受體拮抗劑相似的作用，改善認(rèn)知功能。

本研究結(jié)果表明，治療后實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組PANSS分值及其臨床療效比較無(wú)差異，提示聯(lián)合應(yīng)用在改善精神癥狀方面不明顯。TESS中對(duì)照組出現(xiàn)震顫例數(shù)較實(shí)驗(yàn)組顯著增多。提示添加坦度螺酮可減少患者的不良反應(yīng)，可能是坦度螺酮有中樞肌松作用和抗痙攣?zhàn)饔谩?/p>

在認(rèn)知測(cè)驗(yàn)中，對(duì)照組治療前后語(yǔ)言記憶、數(shù)字序列、執(zhí)行功能及總分類數(shù)分值增高，錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)和非持續(xù)性錯(cuò)誤數(shù)明顯降低，說(shuō)明單用阿立哌唑可有效提高患者認(rèn)知功能，這和許多國(guó)內(nèi)外專家結(jié)果一致［4－5，11］。實(shí)驗(yàn)組上述 6 項(xiàng)結(jié)果與對(duì)照組相比有顯著性差異，證明坦度螺酮和阿立哌唑聯(lián)用可有效改善患者的認(rèn)知功能。可能的機(jī)制如下:1)阿立哌唑和坦度螺酮均為部分5HT1A受體激動(dòng)劑，兩者通過(guò)平衡激動(dòng)5HT1A受體和拮抗D2受體，增加多巴胺和乙酰膽堿的釋放。2)兩者的協(xié)同作用使5HT1A受體激動(dòng)劑優(yōu)先活化突觸前5HT1A受體以及位于脊神經(jīng)高度敏感性的受體，這些受體對(duì)5HT1A形成負(fù)反饋調(diào)節(jié)，抑制突觸后5HT1A的釋放，達(dá)到改善認(rèn)知功能的目的［12］。

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