異基因造血干細(xì)胞移植治療慢性粒細(xì)胞白血病的療效觀察

祖瓔玲，張龑莉，房佰俊，符粵文，周 健，魏旭東，宋永平

(河南省腫瘤醫(yī)院血液科 河南鄭州 450008)

慢性粒細(xì)胞白血病(CML)是一種造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病，約占白血病的15%。酪氨酸激酶抑制劑(伊馬替尼)是近年來(lái)開(kāi)發(fā)的治療CML的基因靶向藥物，自其問(wèn)世以來(lái)，其低毒性和較好的近期療效，伊馬替尼已被美國(guó)國(guó)家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)推薦為標(biāo)危CML一線(xiàn)治療選擇［1，2］。而異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)成為對(duì)伊馬替尼耐藥或復(fù)發(fā)、加速期(AP)和急變期(BP)的CML患者的一線(xiàn)治療方案。但目前尚不能證明伊馬替尼可治愈CML，故allo-HSCT仍是能夠治愈CML的唯一手段［3］?，F(xiàn)將2001年1月至2011年12月在河南省腫瘤醫(yī)院接受allo-HSCT的110例CML患者的生存情況報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 病例來(lái)源 取2001年1月至2011年12月在河南省腫瘤醫(yī)院接受移植的CML患者，隨訪(fǎng)至統(tǒng)計(jì)結(jié)束時(shí)間為止。共計(jì)110例，均經(jīng)血液形態(tài)學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)確診。其中男70例，女40例。中位年齡32歲(10～46歲)，其中＜30歲者48例，≥30歲者62例。其中CP 93例、AP 8例、BP 9例。移植前應(yīng)用伊馬替尼治療者22例，未應(yīng)用伊馬替尼治療者88例。歐洲骨髓及造血干細(xì)胞移植組(EBMT)移植前評(píng)分0～2分者77例，3分以上者33例。從確診至移植的中位時(shí)間為8個(gè)月(3～42個(gè)月)，其中＜1年者75例，≥1年者35例。110例患者中97例接受親緣供體移植，13例接受非親緣供體移植。其中同胞全相合移植94例，同胞半相合移植3例，非血緣全相合移植13例。外周血干細(xì)胞移植90例，骨髓移植8例，外周血聯(lián)合骨髓移植3例，臍帶血移植9例。

1.2 干細(xì)胞采集 骨髓移植供者在2%利多卡因針局麻下行髂后多點(diǎn)分層穿刺采集骨髓。外周血干細(xì)胞移植供者使用 G-CSF 5.0 ～10.0 μg/(kg·d)，皮下注射5 d后開(kāi)始行干細(xì)胞采集，應(yīng)用美國(guó)的Baxter血細(xì)胞分離機(jī)連續(xù)分離單個(gè)核細(xì)胞，循環(huán)總量為2～3個(gè)全血容量。采集細(xì)胞數(shù):CD34+＞2×106/kg，MNC ＞5×108/kg。臍血采集應(yīng)用自行研制的臍靜脈的穿刺針固定夾和臍血采集專(zhuān)用袋進(jìn)行采集，采集臍血量平均為97 ml。

1.3 移植前后處理 預(yù)處理方案:96例患者應(yīng)用改良Bu/Cy預(yù)處理方案，14例接受全身照射(TBI)聯(lián)合Bu/Cy預(yù)處理方案。移植物抗宿主病(GVHD)預(yù)防:86例患者采用環(huán)孢素(CsA)聯(lián)合甲氨蝶呤(MTX)，CsA:移植前1 d給予3 mg/(kg·d)，持續(xù)24 h靜滴，維持CsA濃度在200～400 μg/L，根據(jù)GVHD的發(fā)生及胃腸道情況改為口服6 mg/(kg·d)，以后根據(jù)移植物抗宿主病的出現(xiàn)及疾病復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)度調(diào)整劑量;MTX:15 mg(+1 d)，10 mg(+3、+6、+11 d)。24 例采用 CsA、MTX、麥考酚酸酯(MMF，0.5 g/L，2 次/d)或抗胸腺細(xì)胞球蛋白［ATG，2.5 mg/(kg·d)，移植前3、2、1 d］。移植后支持治療:從粒細(xì)胞缺乏開(kāi)始使用G-CSF 5 μg/(kg·d)靜脈滴注至造血恢復(fù)。血小板＜20×109/L時(shí)給予間斷輸注血小板，血紅蛋白＜60 g/L時(shí)給予輸注懸浮紅細(xì)胞，所有輸入的血制品均經(jīng)25 Gy的X線(xiàn)照射。移植后間斷給予靜脈滴注丙種球蛋白5～10 g/次。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件處理。以Kaplan-meier生存模型評(píng)估移植后患者的長(zhǎng)期生存狀況。

2 結(jié)果

2.1 造血重建 中性粒細(xì)胞恢復(fù)至0.5×109/L的中位時(shí)間為16 d(7～42 d)，血小板恢復(fù)至20×109/L的中位時(shí)間為18 d(10～54 d)。

2.2 移植后發(fā)生GVHD的情況 GVHD的診斷和分級(jí)采用西雅圖標(biāo)準(zhǔn)。發(fā)生aGVHD患者26例(23.6%)，Ⅰ度 13例(11.8%)，Ⅱ度 11例(10%)，Ⅲ度 1例(0.9%)，Ⅳ度 1 例(0.9%)。發(fā)生 cGVHD 患者 46例，發(fā)生率 41.8%，其中局限型20例(18.2%)，廣泛型26 例(23.6%)，見(jiàn)表1。

表1 移植后GVHD的發(fā)生率

2.3 移植相關(guān)死亡(TRM)及移植后感染 移植后5 a累計(jì)感染發(fā)生率37.3%(41/110)，巨細(xì)胞病毒血癥發(fā)生率30.9%(34/110)。110例患者中至統(tǒng)計(jì)結(jié)束時(shí)間發(fā)生TRM 18例(16.4%)，其中10例死于GVHD，包括cGVHD 6 例(5.5%)，aGVHD 4 例(3.6%)，8 例死于嚴(yán)重感染(7.3%)，見(jiàn)表 2。

2.4 疾病復(fù)發(fā)與結(jié)果 至隨訪(fǎng)結(jié)束之日，110例患者中12例(10.9%)復(fù)發(fā)(包括血液學(xué)復(fù)發(fā)8例，細(xì)胞遺傳學(xué)復(fù)發(fā)4例)，其中CP患者6例(5.5%)，AP患者2例(1.8%)，BP 患者4 例(3.6%)，見(jiàn)表 3。復(fù)發(fā)患者中7例患者給予伊馬替尼治療，現(xiàn)仍存活，5例死亡。

表2 移植相關(guān)死亡及感染發(fā)生率

表3 疾病復(fù)發(fā)情況

2.5 長(zhǎng)期生存情況分析 慢性期93例，死亡12例，長(zhǎng)期無(wú)病生存率87.1%;加速期8例，死亡4例，長(zhǎng)期無(wú)病生存率50%;急變期9例，死亡7例，長(zhǎng)期無(wú)病生存率22.2%。生存曲線(xiàn)見(jiàn)圖1。

圖1 CML患者不同分期的長(zhǎng)期生存曲線(xiàn)

3 討論

本研究110例接受allo-HSCT的CML患者的長(zhǎng)期無(wú)病生存率(DFS)達(dá)79.1%(87/110)，這一結(jié)果與國(guó)際骨髓移植中心的最新報(bào)道一致［4］。盡管酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼已被推薦為CML患者的一線(xiàn)治療選擇，但由于CML自然病程因患者個(gè)體不同有顯著差異，臨床上無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展，且伊馬替尼有不能殺滅CML干細(xì)胞、無(wú)法阻止基因突變、治療費(fèi)用昂貴且需終生服藥等缺點(diǎn)，allo-HSCT在發(fā)展中國(guó)家的CML治療中仍占據(jù)著重要地位［5，6］。

本研究中加速期8例，死亡4例，其中2例死于疾病復(fù)發(fā)，1例死于嚴(yán)重GVHD，1例死于嚴(yán)重肺部感染，DFS達(dá)50%;急變期9例，死亡7例，4例死于疾病復(fù)發(fā)，2例死于嚴(yán)重GVHD，1例死于嚴(yán)重肺部感染，DFS為22.2%。可見(jiàn)疾病復(fù)發(fā)和嚴(yán)重GVHD是移植后CML 患者的主要死亡原因。文獻(xiàn)［7，8］顯示，CML 患者allo-HSCT后的長(zhǎng)期生存情況受諸多因素影響，包括移植時(shí)疾病狀態(tài)、年齡、HLA相合程度、供著來(lái)源、GVHD預(yù)防、預(yù)處理方案和移植方式、移植后GVHD的程度及感染等。有文獻(xiàn)［7］報(bào)道AP和BP患者移植后5a生存率僅20%左右，而本研究中AP患者長(zhǎng)期存活率為50%，可能與病例數(shù)少或失訪(fǎng)有關(guān)。對(duì)于AP和BP患者可先使用伊馬替尼治療達(dá)CP后再進(jìn)行移植，可明顯提高移植的療效和 DFS［9，10］。本研究的8例AP患者中，4例移植前使用了伊馬替尼治療，其中3例至隨訪(fǎng)結(jié)束仍無(wú)病生存。

改良Bu/Cy是CML移植患者應(yīng)用最廣泛的預(yù)處理方案，研究［11］顯示應(yīng)用該方案治療CML的TRM為13%～34%，DFS約50% ～80%。前面已提到嚴(yán)重GVHD是導(dǎo)致CML患者發(fā)生TRM的主要原因，本研究發(fā)生TRM的18例患者中死于GVHD 10例，包括cGVHD 6例、aGVHD 4例，故加強(qiáng)移植后GVHD的防治，是提高 DFS的關(guān)鍵。此外，文獻(xiàn)［12］顯示，CML患者移植后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素包括:EMBT評(píng)分3分以上、AP/BP期，無(wú)cGVHD者等因素。本研究110例患者中復(fù)發(fā) 12例(10.9%)，死亡5例，復(fù)發(fā)致死率為41.7%，其降低考慮與伊馬替尼治療有關(guān)。

總之，隨著allo-HSCT技術(shù)的改進(jìn)，目前allo-HSCT仍可作為有同胞供者且經(jīng)濟(jì)條件差的CML患者CP期為一線(xiàn)治療方法。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)患者，可先行伊馬替尼等治療，再行allo-HSCT可有效提高療效及DFS。

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