紫杉醇脂質(zhì)體單藥與紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奧沙利鉑一線治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌的隨機對照研究

曾曉梅 李之曦 侯梅

近年來肺癌已成為全球發(fā)病率和死亡率之首的惡性腫瘤。老年人的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）發(fā)病率高，50%以上發(fā)生在65歲以上的老人，70歲以上的患者占30%-40%[1]，并且70%以上的患者就診時已處于局部晚期或晚期，因此臨床多采取以化療為主的綜合治療。老年晚期NSCLC患者預(yù)期壽命短，并常合并心腦血管等基礎(chǔ)疾病，并且免疫力低下，骨髓造血功能減弱，對化療的耐受性差，因此目前大多推薦第三代藥物單藥化療[2]。但近年有研究[3]發(fā)現(xiàn)老年晚期NSCLC患者可以耐受含鉑類雙藥化療且療效更好。紫杉醇聯(lián)合鉑類化療已經(jīng)被公認(rèn)為NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案之一，而紫杉醇脂質(zhì)體具有更高的安全性，已經(jīng)被國家SFDA批準(zhǔn)用于晚期NSCLC的一線治療。臨床研究[4]證實了紫杉醇脂質(zhì)體治療老年晚期NSCLC療效及安全性可靠。在鉑類中，奧沙利鉑做為第三代鉑類藥物，具有比順鉑和卡鉑更低的血液學(xué)毒性、消化道毒性及腎功能損害[5,6]。由于國外紫杉醇脂質(zhì)體未上市，國內(nèi)此雙藥聯(lián)合方案治療老年晚期NSCLC的研究鮮有報道，因此本研究旨在比較紫杉醇脂質(zhì)體與紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奧沙利鉑一線治療老年晚期NSCLC的療效及毒副作用。

1 資料與方法

1.1 入組標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn) 入組標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)明確的IIIb期/IV期未經(jīng)過治療的NSCLC，年齡≥70歲，有可評價的臨床靶病灶，ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group）體能狀況評分（performance status,PS）為0分-2分，血液學(xué)（白細(xì)胞計數(shù)≥4×109/L，中性粒細(xì)胞絕對值≥2×109/L，血紅蛋白≥80 g/L，血小板計數(shù)≥100×109/L）、肝腎功和心電圖等檢查正常，無急性感染和重要內(nèi)臟功能不全表現(xiàn)，預(yù)計生存期＞3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：局部晚期患者；出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移；合并其它惡性腫瘤；合并嚴(yán)重的心血管疾病和控制不佳的糖尿??；接受過化療、放療、免疫及分子靶向治療者。病例通過SPSS 17.0軟件自帶隨機程序隨機分組，本研究無研究基金資助，但研究用藥被列入醫(yī)保范疇，在入組時患者被詳細(xì)告知治療方案以及費用的相關(guān)事宜，并簽署知情同意書。

1.2 臨床資料 2008年7月-2010年8月共69例患者入組本研究，其中男性43例，女性26例，年齡71歲-83歲，中位年齡為74歲。經(jīng)過隨機分組，接受紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奧沙利鉑雙藥化療的聯(lián)合組有34例，其中IIIb期16例，IV期18例；鱗癌14例，腺癌19例，其它類型1例。接受紫杉醇單藥化療的單藥組有35例，其中IIIb期13例，IV期22例；鱗癌16例，腺癌19例。兩組基線特點（男女比例、中位年齡、PS評分、疾病分期、組織學(xué)類型、吸煙等）無明顯差異?；颊卟±卣饕姳?。

1.3 治療方法 單藥組給予紫杉醇脂質(zhì)體135 mg/m2（南京思科藥業(yè)有限公司）第1天靜脈注射，每21天重復(fù)；聯(lián)合組給予紫杉醇脂質(zhì)體135 mg/m2+奧沙利鉑125 mg/m2（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）第1天靜脈滴注，每21天重復(fù)。用紫杉醇脂質(zhì)體前30 min預(yù)處理：給予地塞米松10 mg靜脈注射，苯海拉明40 mg肌肉注射。至少接受2個周期化療，每個周期記錄毒副反應(yīng)，2個周期以上行療效評價。在治療過程中發(fā)生疾病進展或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時停止研究治療。

1.4 療效評價 療效根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（complete remission, CR）、部分緩解（partial remission, PR）、穩(wěn)定（stable disease, SD）和進展（progressive disease,PD），以CR+PR占總病例數(shù)的比率計算有效率（response rate, RR），以CR+PR+SD計算疾病控制率（disease control rate, DCR）。不良反應(yīng)分度按WHO毒性反應(yīng)評定標(biāo)準(zhǔn)分為0度-IV度。

1.5 隨訪及統(tǒng)計學(xué)方法 所有患者在化療療程結(jié)束后安排每3個月進行門診隨訪，隨訪內(nèi)容包括患者生存情況、疾病進展情況及治療情況等。如有病情變化或研究者認(rèn)為需要進行相關(guān)復(fù)查時則隨時安排檢查，影像學(xué)檢查由指定的影像?？漆t(yī)師獨立完成，研究者無法干涉，療效評價按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)。隨訪截止于2011年8月。主要觀察終點是無疾病進展生存期（progression free survival, PFS）和安全性。所有數(shù)據(jù)用SPSS 17.0統(tǒng)計包處理。率的比較采用χ2檢驗，年齡比較采用秩和檢驗，PFS分析采用Kaplan Meier法，差異性分析采用Log-rank檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 所有患者均完成至少2個周期化療，無患者因治療相關(guān)不良事件影響后續(xù)治療。單藥組共完成124個周期治療，17例 （48.6%）患者完成至少4個周期化療；聯(lián)合組共完成136個周期治療，24例（64.7%）患者完成至少4個周期化療。聯(lián)合組完成治療情況優(yōu)于單藥組。

2個周期化療后療效評價，單藥組35例中CR 0例，PR 8例，SD 13例，RR為22.9%，DCR為60.0%；聯(lián)合組34例中CR 0例，PR 12例，SD 12例，RR為35.3%，DCR為70.6%，兩組相比有效率（22.9%vs35.3%,P=0.297）和疾病控制率（60.0%vs70.6%,P=0.450）差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。

單藥組的中位PFS為3.5個月（95%CI: 2.4-4.9），1年生存率為28.6%（10/35）；聯(lián)合組的中位PFS為5.0個月（95%CI: 2.7-7.3），1年生存率為41.2%（14/34）。兩組相比，PFS差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.024）（圖1），1年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.724）。

2.2 毒性反應(yīng) 所有患者毒副反應(yīng)均可評價。兩組最常見的毒性反應(yīng)是骨髓抑制，多為I度-II度，出現(xiàn)III度白細(xì)胞降低在單藥組合和聯(lián)合組分別為4例（4/35）和3例（3/34），均無IV度出現(xiàn)，兩組的白細(xì)胞降低(42.9%vs38.2%,P=0.808)，貧血（8.6%vs14.7%,P=0.477）及血小板降低發(fā)生率（11.4%vs11.8%,P＞0.999）相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。其次為消化道反應(yīng)，兩組發(fā)生I度-II度惡心嘔吐的患者分別為7例和8例，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（20.0%vs23.5%,P=0.777），無III度-IV度毒性反應(yīng)發(fā)生。聯(lián)合組末梢神經(jīng)毒性發(fā)生率明顯高于單藥組，聯(lián)合組有33例，單藥組有3例 （97.1%vs8.6%,P＜0.001），但均為輕度，給予對癥處理后并不影響后續(xù)治療。其它非血液學(xué)毒性（肝腎功損害、肌肉關(guān)節(jié)痛）均較少發(fā)生（表3）。

表1 入組患者的臨床特征Tab 1 Clinical characteristics of patients included in this study

表2 紫杉醇脂質(zhì)體和紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奧沙利鉑的療效評定Tab 2 The efficacy evaluation of Paclitaxel liposome group and Paclitaxel liposome plus oxaliplatin group

表3 紫杉醇脂質(zhì)體和紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奧沙利鉑的毒副作用Tab 3 Toxicities between paclitaxel liposome group and paclitaxel liposome plus oxaliplatin group

3 討論

隨著全球人口老齡化趨勢加重，老年NSCLC發(fā)病率不斷升高，日益受到人們的重視。老年肺癌患者因基礎(chǔ)代謝和各臟器功能下降，免疫力低下，且大多合并肺部疾患和心血管疾病等，使得對化療的耐受性差，化療相關(guān)致死率較高。雖然近年來對此特殊人群治療的研究不斷涌現(xiàn)，但尚無治療老年NSCLC最佳方案。因此對這些患者的治療方案應(yīng)做更多的探索，以求更高療效和更低毒性。

紫杉醇脂質(zhì)體是卵磷脂等將紫杉醇進行包裹，去除了聚氧乙基代蓖麻油溶劑和無水乙醇，從而避免溶媒引起的過敏反應(yīng)。國內(nèi)臨床試驗證實了紫杉醇脂質(zhì)體治療NSCLC的療效及安全性[7]。奧沙利鉑做為第三代鉑類藥物發(fā)生耐藥機率遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于順鉑，其抗腫瘤效應(yīng)與其他鉑類相當(dāng)[8]。有文獻[9]報道奧沙利鉑與紫杉醇聯(lián)合治療初治中晚期NSCLC有效率為34.2%。Cortinovis等[10]對近幾年相關(guān)臨床研究進行分析后認(rèn)為奧沙利鉑對晚期NSCLC有效，且與順鉑和卡鉑相比無嚴(yán)重的消化道毒性、血液學(xué)毒性和腎毒性。因此紫杉醇脂質(zhì)體與奧沙利鉑是治療老年晚期NSCLC患者的新選擇。

本研究探索了紫杉醇脂質(zhì)體與紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奧沙利鉑一線治療老年晚期NSCLC患者的療效與不良反應(yīng)。雖然目前流行病學(xué)定義老年為年齡≥65歲，但是有證據(jù)表明年齡＞70歲的老年患者化療相關(guān)毒性發(fā)生率增加，WHO專家建議將此作為老齡分界點[11]，因此本研究和大多數(shù)腫瘤臨床試驗相同，將老齡界定為年齡≥70歲。針對老年患者本研究給予了紫杉醇脂質(zhì)體較小劑量（135 mg/m2），因有文獻[12]報道紫杉醇135 mg/m2與250 mg/m2兩種劑量治療NSCLC療效相當(dāng)，而隨著劑量增大，毒性反應(yīng)增大。此外紫杉醇脂質(zhì)體的使用說明書推薦使用劑量為135 mg/m2-175 mg/m2，且有文獻[13]與本研究使用相同劑量并獲得滿意療效。

研究中記錄了一線化療的總周期數(shù)，若患者2個周期化療后出現(xiàn)病情進展，則進入二線化療或者分子靶向治療，結(jié)果顯示單藥組的化療總周期數(shù)少于聯(lián)合組。值得說明的是，經(jīng)過統(tǒng)計檢驗兩組間的化療周期數(shù)差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，故研究者認(rèn)為組間PFS差異主要由干預(yù)措施（化療方案）產(chǎn)生。聯(lián)合組的有效率略優(yōu)于單藥組（35.3% vs 22.9%, P=0.297），1年生存率分別為41.2%和 28.6%（P=0.724) ，聯(lián)合組中位PFS長于單藥組（5.0個月 vs 3.5個月，P=0.024）。CALGB臨床試驗[14]分層分析了紫杉醇單藥與紫杉醇聯(lián)合卡鉑對老年晚期NSCLC的生存期，同樣得出1年生存率（31% vs 35%）和中位生存時間（8 個月 vs 5.8個月）差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，但是無論是本研究還是CALGB臨床試驗分層分析的病例數(shù)都較少，從結(jié)果來看含鉑類雙藥化療似乎對患者更有獲益的趨勢。本研究因隨訪時間短，并考慮到總生存時間（overall survival, OS）受后續(xù)治療及各種混雜因素的影響，因此未對OS進行分析，兩藥聯(lián)合是否優(yōu)于單藥治療還有待進一步觀察。在毒性作用上，聯(lián)合組的血液學(xué)毒性并不比單藥組突出，除了末梢神經(jīng)毒性，其他非血液性毒性也并沒顯示出統(tǒng)計學(xué)差異。奧沙利鉑的主要不良反應(yīng)就是神經(jīng)毒性，本研究雙藥組發(fā)生率（97.6%）明顯高于單藥組（8.6%）（P＜0.001），提示奧沙利鉑的神經(jīng)毒性不容忽視。但試驗中無III度-IV度毒性出現(xiàn)，對患者治療并沒有造成影響，且大多在停藥后癥狀減輕或消失，這也證實了奧沙利鉑臨床應(yīng)用安全性好。

綜上所述，治療老年NSCLC紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奧沙利鉑與紫杉醇脂質(zhì)體單藥組相比，療效與PFS都略顯優(yōu)勢，毒性反應(yīng)發(fā)生率并不高于單藥組，是一線治療老年晚期NSCLC的較好方案，但需要更大樣本量的研究進一步探討。