原發(fā)性肺肉瘤19例臨床分析

劉坤 李為民

原發(fā)性肺肉瘤（primary pulmonary sarcoma, PPS）非常少見，國外文獻(xiàn)報(bào)告PPS占肺部原發(fā)性惡性腫瘤的1%-4%[1,2]，國內(nèi)報(bào)告為0.7%-3.6%[3,4]，多數(shù)為個(gè)案報(bào)告。本研究分析四川大學(xué)華西醫(yī)院1996年-2011年經(jīng)病理證實(shí)的19例PPS患者的臨床資料并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以加深對本病的了解，為臨床早期診斷、治療提供更全面的參考依據(jù)。

1 臨床資料

1996年-2011年四川大學(xué)華西醫(yī)院共有19例患者經(jīng)病理確診為PPS，其中男性12例，女性7例，性別比1.7:1；年齡1歲-68歲，其中41歲-68歲者占57.9%，平均年齡41歲。所有患者均進(jìn)行了臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)及病理學(xué)檢查的總結(jié)，包括性別、年齡、臨床癥狀、入院診斷、出院診斷、腫瘤部位、形狀、大小、腫瘤邊緣情況、內(nèi)部是否有空洞、鈣化、增強(qiáng)掃描是否強(qiáng)化、有無胸腔積液以及其病理組織學(xué)、免疫組化和治療方法，同時(shí)對其中17例進(jìn)行了隨訪。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀 主要癥狀包括咳嗽、咳痰、咯血、發(fā)熱、胸痛、呼吸困難，其中咳嗽13例（68.4%）、咳痰10例（52.6%）、咯血7例（36.8%）、發(fā)熱3例（15.8%）、胸痛5例（26.3%）、呼吸困難8例（42.1%），2例患者無明顯臨床癥狀，均為體檢時(shí)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤（10.5%），1例為聲音嘶?。?.3%）。在治療過程中所有患者的癥狀都隨著病情的發(fā)展而變化，并非固定不變。

2.2 影像學(xué)表現(xiàn) 19例患者均行胸部CT增強(qiáng)掃描。影像學(xué)檢查（表1）示病變部位：左肺12例（63.2%），右肺7例（36.8%）；病灶形狀：17例為包塊影，2例為斑片影；病灶大?。耗[瘤直徑≤5 cm者5例（26.3%），腫瘤直徑＞5 cm且≤10 cm者8例（42.1%），4例患者腫瘤巨大（腫瘤直徑＞10 cm）占21.1%；病灶邊緣：6例病灶邊緣清楚（31.6%），13例病灶邊緣模糊（68.4%），其中8例見毛刺征（42.1%）；4例病灶內(nèi)部可見空洞（21.1%），2例病灶可見鈣化（10.5%）；6例患者有胸腔積液（31.6%）；CT增強(qiáng)掃描：9例患者其病灶有強(qiáng)化（47.4%），均為病灶不均勻強(qiáng)化。

2.3 病理學(xué)類型 經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)19例原發(fā)性肺肉瘤中滑膜肉瘤5例（26.3%），平滑肌肉瘤4例（21.1%），惡性纖維組織細(xì)胞瘤3例（15.8%），胸膜肺母細(xì)胞瘤2例（10.5%），橫紋肌肉瘤2例（10.5%），纖維肉瘤1例（5.3%），腺泡狀軟組織肉瘤1例（5.3%），軟骨肉瘤1例（5.3%）。

2.4 免疫組化檢測 本研究中19例患者有18例行免疫組化染色，另有1例肺軟骨肉瘤未做免疫組化直接行石蠟切片以進(jìn)行組織學(xué)診斷。18例患者的免疫組化結(jié)果顯示，細(xì)胞角蛋白（cytokeratin, CK）（-）11例/16例，陰性率為68.8%；上皮膜抗原（epithelial membrane antigen,EMA）（-）9例/13例，陰性率為69.2%；波形蛋白（vimentin, Vim）（+）11例/11例，陽性率為100%；結(jié)蛋白（desmin, Des）（+）7例/16例，陽性率為43.8%；S-100蛋白（S-100 protein, S-100）（-）16例/17例，陰性率為94.1%；平滑肌抗原（smooth muscle antigen, SMA）（-）8例/11例，陰性率為72.7%。

表1 患者基本情況及影像學(xué)表現(xiàn)Tab 1 Basic information and imaging findings of the patients

5例滑膜肉瘤中Vim陽性率100%（3/3），EMA陽性率、CK陽性率、S-100陰性率均為80%（4/5），Des陰性率和CD99陽性率為100%（4/4），2例檢出SS18基因易位。

4例平滑肌肉瘤中Vim陽性率（2/2）、Des陽性率（3/3）、肌特異性肌動蛋白（muscle specific actin, MSA）陽性率（2/2）、SMA陽性率（3/3）、S-100陰性率（4/4）均為100%，CK陽性率為50%（1/2）。

3例惡性纖維組織細(xì)胞瘤中Vim陽性率、EMA陰性率、CK陰性率、S-100陰性率、Des陰性率100%、SMA陰性率均為100%（3/3）。

2例胸膜肺母細(xì)胞瘤中Vim陽性率100%（1/1），EMA陰性率、CK陰性率、 Des陽性率均為100%（2/2）；肌細(xì)胞生成素（Myogenin） 1例為（+），1例為部分（+）。

2例橫紋肌肉瘤中Des陽性率、Myogenin陽性率、CK陰性率均為100%（2/2）。

1例纖維肉瘤中Vim（+）、S100（-）、SMA（-）、Des（-）、CD34（-）、EMA（-）、CD56（+）、CK（-）、CD5（-）、CD23（-）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase, NSE）（-）、CD20（-）。

1例腺泡狀軟組織肉瘤中Vim（+）、Des（-）、Myogenin（-）、CK（-）、EMA（-）、S-100（-）、CD68（-）、NSE（+）。

2.5 入院診斷 入院時(shí)僅有1例患者在門診經(jīng)纖維支氣管鏡病檢明確診斷，15例患者入院診斷均懷疑是肺癌（占78.9%），1例患者診斷為肺膿腫，1例患者診斷為肺大皰，1例患者診斷為結(jié)核性胸膜炎。

2.6 治療 17例患者行手術(shù)治療（89.4%），其中11例行淋巴結(jié)清掃術(shù)，除1例因腫瘤太大僅行部分切除術(shù)，其余均為根治性手術(shù)。術(shù)后4例患者接受化療，1例接受放療；1例行支氣管動脈化療藥物灌注術(shù)；1例經(jīng)皮肺穿刺病理學(xué)檢查確診后放棄治療要求出院。

2.7 隨訪 19例原發(fā)性肺肉瘤患者中隨訪17例，失訪2例，隨訪率89.5%（表2）。17例患者中中位生存時(shí)間為18個(gè)月。除1例目前術(shù)后生存7個(gè)月，其余16例均死亡：死于呼吸衰竭6例，死于嚴(yán)重咯血1例，死于遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移3例（1例全身轉(zhuǎn)移，1例腦轉(zhuǎn)移，1例左側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移），死于胸內(nèi)轉(zhuǎn)移4例（2例胸膜轉(zhuǎn)移，2例對側(cè)肺部轉(zhuǎn)移），死于腫瘤復(fù)發(fā)2例（手術(shù)切除并且術(shù)后癥狀改善2個(gè)月以上在支氣管殘端又發(fā)現(xiàn)性質(zhì)相同的腫瘤）。生存期≤1年者7例（41.2%），生存期≤3年者12例（70.6%），生存期≤5年者14例（82.4%），生存期超過5年者2例（11.8%）。

3 討論

PPS是一種極少見的惡性腫瘤，起源于肺實(shí)質(zhì)、支氣管壁、血管壁和支氣管軟骨等處的間葉組織，可發(fā)生于任何年齡，好發(fā)于17歲-67歲，尤其以41歲-46歲居多，多見于青壯年，發(fā)病年齡較原發(fā)性支氣管肺癌年輕，易誤診為肺癌或縱隔良性疾病。男性多于女性，但兩性發(fā)病率差異不如肺癌明顯，文獻(xiàn)報(bào)告為1.2:1-1.7:1[2]。本研究中19例PPS患者平均發(fā)病年齡41.4歲，男女比為1.7:1，與文獻(xiàn)一致。

從組織學(xué)上通常將PPS歸類為惡性纖維組織細(xì)胞瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤和纖維肉瘤等。文獻(xiàn)[1,5]報(bào)道最多的是平滑肌肉瘤，其次是惡性纖維組織細(xì)胞瘤。2004年WHO[6]將PPS分為血管肉瘤、胸膜肺母細(xì)胞瘤、滑膜肉瘤、肺動脈肉瘤、肺靜脈肉瘤等。本研究中滑膜肉瘤最多見，其次為平滑肌肉瘤和惡性纖維組織細(xì)胞瘤，與文獻(xiàn)報(bào)道不一致。

PPS的臨床癥狀與腫瘤的性質(zhì)、部位、大小及生長速度有關(guān)，主要臨床癥狀為咳嗽、痰中帶血及胸痛，部分患者無癥狀。本研究中2例患者無明顯臨床癥狀，為體檢時(shí)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤，均為周圍型腫瘤且直徑＜5 cm，與文獻(xiàn)相符。周圍型PPS患者早期多無明顯癥狀，出現(xiàn)癥狀時(shí)腫瘤多已很大，而中央型腫瘤患者癥狀出現(xiàn)較早。當(dāng)腫瘤增大壓迫或侵襲支氣管，則會引起嚴(yán)重的咳嗽、咳痰或咯血，腫瘤累及胸膜時(shí)可出現(xiàn)胸痛。本研究中腫瘤累及肺門區(qū)的患者其臨床癥狀均較周圍型的患者明顯，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.13），可能因病例數(shù)較小，且臨床癥狀同時(shí)受腫瘤性質(zhì)、大小等因素影響所致。

PPS通常首先由影像學(xué)檢查所發(fā)現(xiàn)，其胸部影像學(xué)檢查多表現(xiàn)為邊緣光滑的分葉狀類圓形腫塊影，密度多均勻，少數(shù)病例有毛刺征，腫瘤呈膨脹性生長，偶有跨葉生長，可侵襲周圍組織。PPS以周圍型為主，直徑較大，一般＞5 cm，甚至可占據(jù)整個(gè)肺葉[7]。本研究中2例胸膜肺母細(xì)胞瘤患者，其病灶幾乎占據(jù)一側(cè)胸腔。肺肉瘤表面常有包膜或假包膜形成，腫塊中央常見低密度壞死灶，多可見鈣化[8]。增強(qiáng)掃描后病變多呈不均勻強(qiáng)化，肺癌常表現(xiàn)瘤體均勻強(qiáng)化或瘤體內(nèi)點(diǎn)線狀、斑片狀強(qiáng)化，據(jù)此可作鑒別。PPS極少累及淋巴結(jié)，腫瘤靠近胸膜者，常累及臟層胸膜，出現(xiàn)胸腔積液[9]。中央型PPS影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特征性，表現(xiàn)為肺門區(qū)支氣管內(nèi)結(jié)節(jié)或周圍腫塊，向腔內(nèi)外生長，生長緩慢，常有阻塞性炎癥及阻塞性肺不張，易與肺癌混淆[10]。本研究中11例為周圍型（57.9%），8例為中央型（42.1%），9例患者CT增強(qiáng)掃描病灶呈現(xiàn)不均勻強(qiáng)化，瘤周多可見到不規(guī)則厚片狀或環(huán)形強(qiáng)化，中央?yún)^(qū)域強(qiáng)化不明顯，出現(xiàn)液化壞死者可見低密度影，出現(xiàn)鈣化灶則呈高密度影。

表2 患者的臨床癥狀、病理診斷、治療方式及生存期Tab 2 Clinical characteristics, pathology diagnosis, treatment and survival time of the patients

PPS的確診主要依靠細(xì)胞形態(tài)學(xué)和免疫組織化學(xué)。PPS很少侵犯支氣管上皮，故痰脫落細(xì)胞學(xué)檢查陽性率較低。中央型肺肉瘤經(jīng)纖維支氣管鏡多可見支氣管受壓、變窄，其內(nèi)可見新生物，觸之易出血，但纖維支氣管鏡活檢通常因取得組織較少而診斷困難。經(jīng)皮肺穿刺適用于周圍型肺肉瘤，但也常因取得壞死組織或組織較少細(xì)胞學(xué)檢查易被誤診為肺癌。因PPS肺門及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少見，故電視縱隔鏡檢查意義不大。Janssen等[2]認(rèn)為胸腔鏡手術(shù)除可取活檢外還可觀察腫瘤對周圍組織的浸潤，對診斷有幫助且可避免診斷性開胸手術(shù)。PPS的確診依賴病理學(xué)檢查。PPS實(shí)質(zhì)呈魚肉狀，切面常見出血、壞死。本研究中手術(shù)切除的PPS腫瘤組織大多質(zhì)脆，觸之易出血，剖開包塊，切面似魚肉樣，部分腫瘤內(nèi)部有大量壞死組織，呈豆渣樣，與文獻(xiàn)相符。由于在光鏡下PPS易與肉瘤樣癌、癌肉瘤相混淆，因此相關(guān)標(biāo)記物的免疫組化染色，有助于排除上皮來源可能及間葉成分的確定[11,12]。肺肉瘤免疫組化一般表現(xiàn)為Vim（+）、Des（+）、CK（-）、EMA（-）、S-100蛋白（-）。Vim存在于幾乎所有的間葉細(xì)胞中，是一種良好的間葉來源腫瘤標(biāo)記物，多用于肉瘤與癌的鑒別，與CK一起應(yīng)用可以區(qū)分絕大多數(shù)上皮和間葉來源的腫瘤；Des是肌源性分化的特異性標(biāo)記物；CK和EMA是上皮相關(guān)標(biāo)記物，但在滑膜肉瘤中也有表達(dá)；SS18基因易位是滑膜肉瘤的特異性分子標(biāo)記[13]。本研究中Vim陽性率100%，Des陽性率43.8%（肌源性肺肉瘤中Des陽性率100%），CK陰性率68.8%，EMA陰性率69.2%， S-100陰性率94.1%，與文獻(xiàn)相符。

PPS呈膨脹性生長，多與周圍組織分界清楚，表面常有包膜或假包膜形成，因此手術(shù)切除率較高，首選根治性手術(shù)，并根據(jù)具體情況行淋巴結(jié)清掃術(shù)、胸導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)及胸膜粘連松解術(shù)。相對手術(shù)禁忌癥為：①癌癥晚期，全身廣泛轉(zhuǎn)移，多器官功能衰竭者；②凝血功能障礙、有嚴(yán)重出血傾向者；③全身一般情況差，不能耐受手術(shù)者。經(jīng)完全切除者生存率明顯高于放療和未經(jīng)治療者[12]，但在手術(shù)方式的選上擇尚存分歧。Trassard等[14]認(rèn)為PPS局部切除或肺段切除同根治性切除效果相同，但一般因腫瘤較大不宜行局部楔形切除或肺段切除。Halyard等[15]認(rèn)為本病有局部復(fù)發(fā)傾向，行根治性切除更為可靠。PPS淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較少見，對于是否進(jìn)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃應(yīng)根據(jù)具體情況進(jìn)行判斷。Bacha等[16]對3例PPS侵犯肺動、靜脈或心房者，在體外循環(huán)下切除腫瘤取得了較好效果。亦有報(bào)道[17]對部分惡性程度較高的肺肉瘤進(jìn)行術(shù)前化療。一般認(rèn)為放療對PPS有一定的治療價(jià)值，化療效果不理想。高度惡性的肺肉瘤預(yù)后不良，可嘗試給予輔助治療。有明顯外侵等無法徹底切除并有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例可以考慮術(shù)后放、化療。PPS對單純放療或化療敏感性不高，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)化療方案，多參照非小細(xì)胞肺癌。本研究中17例PPS患者不同治療方式（根治性切除、根治性切除+淋巴結(jié)清掃術(shù)、根治性切除+淋巴結(jié)清掃術(shù)+術(shù)后放療或化療、支氣管動脈化療藥物灌注術(shù)、部分切除術(shù)）的預(yù)后差異均未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.89），考慮其原因主要為病例數(shù)較少以及預(yù)后受腫瘤組織學(xué)類型、部位、大小、患者體質(zhì)等多因素影響，需大量病例其差異才能達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

PPS的預(yù)后文獻(xiàn)報(bào)道不一。有報(bào)道[15]認(rèn)為PPS惡性程度較低、病程進(jìn)展較肺癌緩慢，生存期較肺癌長，5年生存率為45%左右。國內(nèi)有文獻(xiàn)[18]報(bào)道認(rèn)為其預(yù)后較肺癌差，大部分患者術(shù)后2年內(nèi)多因?yàn)檫h(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移而死亡[19]。影響PPS預(yù)后的因素有腫瘤的組織學(xué)類型、惡性程度、大小、部位、切除是否徹底及有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[20]。PPS的預(yù)后分析必須考慮其組織學(xué)類型，Janssen等[2]報(bào)道肺惡性纖維組織細(xì)胞瘤、肺滑膜肉瘤、肺平滑肌肉瘤的5年生存率分別為30%、50%和60%。腫瘤直徑＞5 cm者預(yù)后不良[21]。本研究中預(yù)后較文獻(xiàn)報(bào)道差，可能由于未能早期發(fā)現(xiàn)，診斷時(shí)腫瘤已較大或已遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及切除不完全所致。

綜上，PPS非常少見，單純根據(jù)患者臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)易誤診，確診依賴病理學(xué)檢查尤其是免疫組化。PPS首選手術(shù)治療，可輔以化療和放療，預(yù)后差，提高對本病的認(rèn)識，熟悉本病的診斷，盡早手術(shù)并完全切除病灶有助于改善預(yù)后。