2000年與2010年四川大學(xué)華西醫(yī)院肺癌臨床診治特征的對比研究

姚曉軍 劉倫旭 張洪偉 蒲強(qiáng) 廖虎

肺癌目前是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，2008年全球新發(fā)病例預(yù)測約161萬例，死亡約138萬例，分別占惡性腫瘤新發(fā)病例及死亡病例的13%及18%[1]。我國肺癌的發(fā)病率及死亡率已居所有惡性腫瘤之首[2]。盡管目前的診治水平及醫(yī)療設(shè)施較前有了極大的改進(jìn)，但由于肺癌的解剖特殊性，約80%的肺癌患者就診時已屬晚期，失去了手術(shù)機(jī)會，5年生存率僅維持在15%左右[3]。若對早期肺癌患者施行根治性手術(shù)，其5年生存率可達(dá)80%以上[4]。所以，肺癌的早期診斷和治療顯得尤為重要。本文將對2000年與2010年在四川大學(xué)華西醫(yī)院住院的四川地區(qū)常住人口中2,167例初診原發(fā)性支氣管肺癌進(jìn)行比較研究，以初步了解近十年來肺癌臨床特征的變化，為肺癌的早期診斷和治療提供參考。

1 資料和方法

1.1 病例資料 來源于四川大學(xué)華西醫(yī)院信息科登記的住院肺惡性腫瘤病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：2000年與2010年在四川大學(xué)華西醫(yī)院住院的四川地區(qū)常住人口中初診肺惡性腫瘤病例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非四川地區(qū)常住人口；②肺轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤；③臨床診斷肺惡性腫瘤，但無確切病理學(xué)依據(jù)；④復(fù)治及復(fù)發(fā)病例。共收集有明確病理依據(jù)的肺癌病例2,167例，其中2000年616例，2010年1,551例。細(xì)胞或組織學(xué)依據(jù)來源于痰液、胸水、纖支鏡檢、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)或腫瘤活檢、肺穿刺活檢、縱隔鏡及胸腔鏡活檢、手術(shù)切除標(biāo)本等。病理類型均按WHO肺部腫瘤組織學(xué)分類1999年版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類錄入。肺癌分期均按1997版肺癌國際分期標(biāo)準(zhǔn)錄入，包括臨床分期（cTNM-cStage）及病理分期（pTNM-pStage）。收集內(nèi)容包括兩組患者的主要就診原因、發(fā)病到就診時間、伴隨基礎(chǔ)疾病、合并肺癌的雙原發(fā)癌、家族惡性腫瘤史、腫瘤位置、分化程度、腫瘤分期及首診主要治療方式等臨床資料。

1.2 統(tǒng)計分析方法 利用Excel軟件建立數(shù)據(jù)庫并錄入所有資料，數(shù)據(jù)經(jīng)校對無誤后導(dǎo)入SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。采用χ2檢驗、秩和檢驗進(jìn)行組間差異比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 主要就診原因 2000年與2010年肺癌患者就診時主要首發(fā)癥狀所占比重分別為：咳嗽（72.6% vs 59.3%）、咯血（35.2% vs 21.5%）、胸背痛（24.8% vs 19.0%）、胸悶氣緊（18.0% vs 14.8%）、聲嘶（3.4% vs 2.5%）、發(fā)熱（2.9% vs 1.8%）、四肢關(guān)節(jié)痛（2.8% vs 2.7%）、呼吸困難（1.1% vs 0.3 %）、其它（2.9% vs 4.5%）。10年間因體檢而就診的肺癌患者構(gòu)成比明顯提高（5.2% vs 16.7%,χ2=50.192, P＜0.001）。

2.2 發(fā)病到就診時間 2000年肺癌患者發(fā)病到就診中位時間為3個月（3天-60個月），2010年肺癌患者發(fā)病到就診中位時間為2個月（1天-60個月），較2000年明顯縮短（P＜ 0.001）。10年間發(fā)病到就診的時間在1月內(nèi)的肺癌患者構(gòu)成比明顯升高（11.7% vs 19.4%, χ2=18.433,P＜0.001）。

2.3 伴隨基礎(chǔ)疾病 2000年與2010年肺癌患者伴隨的相關(guān)基礎(chǔ)疾病所占比重分別為慢性阻塞性肺疾?。?2.6%vs 16.6%, χ2=5.213, P=0.022）、肺部感染（7.5% vs 14.1%,χ2=17.866, P＜0.001）、肺結(jié)核（2.9% vs 0.7%, χ2=16.351,P＜0.001）、高血壓（7.5% vs 11.7%, χ2=8.526, P=0.004）、糖尿?。?.9% vs 8.2%, χ2=7.223, P=0.007）、冠心?。?.5%vs 2.1%, χ2=1.031, P=0.310）、心律失常（0.3% vs 1.5%,χ2=5.187, P=0.023）。其中，冠心病所占比重的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），2010年慢性阻塞性肺疾病、肺部感染、高血壓、糖尿病、心律失常所占比重上升，肺結(jié)核所占比重下降。

2.4 合并肺癌的雙原發(fā)癌 2000年有7例（1.1%）肺癌患者診斷雙原發(fā)癌，其中1例同期發(fā)病（腎癌），6例異時發(fā)病，按兩次疾病診斷間隔時間羅列依次為：食管癌（2年）、喉癌（3年）、甲狀腺癌（3年）、鼻咽癌（3年）、乳腺癌（5年）、結(jié)腸癌（6年）各1例，有4例施行肺癌手術(shù)。2010年有29例（1.9%）肺癌患者診斷雙原發(fā)癌，其中2例同期發(fā)?。ㄈ侔┘皭盒院谏亓龈?例），27例異時發(fā)病，按兩次疾病診斷間隔時間羅列依次為：宮頸癌3例（3個月、2年、2年）、腮腺癌（8個月）、子宮原位癌（2年）、鼻咽癌3例（2年、2年、6年）、膽管細(xì)胞癌（3年）、胃癌（3年）、肺癌3例（3年、6年、12年）、乳腺癌2例（3年、18年）、喉癌2例（4年、4年）、肝癌（5年）、結(jié)腸癌2例（5年、5年）、直腸癌4例（6年、6年、7年、12年）、腎癌2例（7年、10年）、子宮內(nèi)膜癌(43年），有14例施行肺癌手術(shù)。兩個時間段診斷雙原發(fā)癌的肺癌患者構(gòu)成比的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.452,P=0.228）。

2.5 家族惡性腫瘤史 2000年與2010年分別有24例（3.9%）及212例（13.7%）肺癌患者有一級親屬的惡性腫瘤史，其構(gòu)成比明顯增加（χ2=43.388,P＜0.001）。在這些家族惡性腫瘤史中，兩個時間段均以消化道腫瘤（41.7%vs42.0%）及肺癌（25.0%vs35.8%）最多見。

2.6 腫瘤位置分布 如表1所示，2000年與2010年肺癌在不同肺葉的頻數(shù)分布變化無統(tǒng)計學(xué)差異。除去不能判斷原發(fā)肺葉的雙肺病變，2000年左右肺葉構(gòu)成比分別為45.9%和53.6%，2010年分別為45.0%和54.1%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.100,P=0.752）。2000年上葉及中下葉構(gòu)成比分別為51.8%和46.1%，2010年分別為52.5%和45.2%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.128,P=0.721）。兩個時間段肺癌的位置分布特點(diǎn)均為右肺高于左肺，上葉高于中下葉。

2.7 腫瘤分化程度 2000年與2010年在非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）中分別有186例（29.4%）及464例（29.9%）病理診斷標(biāo)明分化程度。如表2所示，2000年與2010年不同病理分化程度所占比重由高到低依次均為：高分化（2.2%vs0.6%）、中分化（32.3%vs36.4%）、低分化（65.6%vs62.9%），各分化程度構(gòu)成比無統(tǒng)計學(xué)差異（χ2=1.56,P=0.212； χ2=0.820,P=0.365； χ2=0.291,P=0.590）。腺癌中分化癌構(gòu)成比由27.7%升至47.5%（χ2=8.724,P=0.003），低分化癌構(gòu)成比由72.3%下降至51.8%（χ2=9.379,P=0.002）。鱗癌中分化癌構(gòu)成比由35.8%降至23.3%（χ2=6.412,P=0.011），低分化癌構(gòu)成比由59.4%升至76.7%（χ2=10.049,P=0.002）。各病理類型中高分化癌數(shù)量極少，不做對比。

表1 肺癌在不同肺葉的頻數(shù)分布Tab 1 Frequencies of lobe distribution of lung cancer in different times

2.8 腫瘤分期 如表3所示，在NSCLC中2000年Ia期占1.0%，Ib期占14.7%，IIa期占1.0%，IIb期占5.6%，IIIa期占26.6%，IIIb期占20.7%，IV期占30.4%；2010年Ia期占4.5%，Ib期占15.5%，IIa期占1.3%，IIb期占7.0%，IIIa期占14.8%，IIIb期占19.1%，IV期占37.8%。2010年與2000年相比，Ia期及IV期患者構(gòu)成比明顯上升（χ2=15.351,P＜0.001； χ2=38.753,P＜0.001），IIIa期患者構(gòu)成比明顯下降（χ2=9.940,P=0.002），其余分期患者構(gòu)成比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Ib期：χ2=0.230,P=0.631；IIa期：χ2=0.320,P=0.572；IIb期：χ2=1.308,P=0.253；IIIb期：χ2=0.701,P=0.402）；III期-IV期患者構(gòu)成比在兩個時間段分別為77.7%及71.7%，下降明顯（χ2=7.826,P=0.005）。在小細(xì)胞肺癌中廣泛期患者構(gòu)成比在兩個時間段分別為43.5%及57.3%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.584,P=0.208）。

2.9 首診主要治療方式 如表3所示，在NSCLC患者中2000年與2010年首診采取手術(shù)的患者構(gòu)成比分別為36.6%及38.7%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.744,P=0.388），而化療患者構(gòu)成比由35.9%升至42.4%（χ2=7.181,P=0.007），介入治療（包括支氣管動脈栓塞及支氣管動脈造影化療）患者構(gòu)成比由9.1%降至0.7%（χ2=91.756,P＜0.001），放療及其它治療的患者構(gòu)成比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.000,P=0.989； χ2=0.160,P=0.689）。2000年與2010年不同腫瘤分期中首診采取手術(shù)的患者構(gòu)成比對比如下：I期無明顯變化（87.1%vs84.3%, χ2=0.424,P=0.515），II期無明顯變化（89.7%vs88.5%, χ2=0.045,P=0.831），IIIa期明顯上升（41.8%vs63.4%, χ2=9.808,P=0.002），IIIb期無明顯變化（14.6%vs20.3%, χ2=1.785,P=0.182），IV期明顯下降（9.4%vs3.1%,χ2=11.890,P=0.001）。 小細(xì)胞肺癌患者中首診采取手術(shù)的患者構(gòu)成比由30.4%降至4.3%（χ2=20.842,P＜0.001），而化療患者構(gòu)成比由30.4%上升至68.1%（χ2=7.181,P=0.007）。

表2 肺癌病理類型分化程度的頻數(shù)分布Tab 2 Frequencies of tumor differentiation in different histological types of lung cancer

表3 肺癌分期與首診治療方式的頻數(shù)分布關(guān)系Tab 3 Relationship between the staging of lung cancer and the treatment modality

3 討論

肺癌首發(fā)癥狀以咳嗽、咯血、胸背痛及胸悶氣緊等局部癥狀多見，其中以咳嗽最為常見，本組資料亦如此。相較于2000年，2010年因體檢而就診的肺癌患者構(gòu)成比明顯升高，發(fā)病到就診時間在1個月內(nèi)的肺癌患者構(gòu)成比也明顯升高，通常這部分肺癌患者分期較早，預(yù)后也較好。肺癌癥狀無特異性，通常癥狀由輕到重，由不典型到典型。而且，肺癌高發(fā)于老年患者，我國老年群體普遍健康意識較差，多數(shù)肺癌患者在出現(xiàn)咳嗽、咯血等癥狀后均未至正規(guī)醫(yī)院就診，至確診時約80%的患者已為晚期，導(dǎo)致病情延誤，喪失手術(shù)時機(jī)。為提高肺癌患者的早期診斷及治療應(yīng)加大對肺癌的科普宣傳，提高人們對肺癌的認(rèn)識尤其是對早期癥狀的認(rèn)識，從而縮短患者就診和確診的時間，提高患者的生存質(zhì)量，并延長患者的生存時間。

多數(shù)肺癌患者就診時伴有多器官或系統(tǒng)疾病尤其是老年患者。研究[5-7]顯示初診肺癌患者約40%-70%合并慢性阻塞性肺疾病，且近年來增加趨勢明顯，本資料數(shù)據(jù)遠(yuǎn)低于此，其數(shù)值的差異可能與慢性阻塞性肺疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)差異有關(guān)。肺癌患者伴隨重要器官或系統(tǒng)的基礎(chǔ)疾病與治療及預(yù)后密切相關(guān)，合并基礎(chǔ)疾病的患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生幾率是不合并基礎(chǔ)疾病患者的8倍左右[8]。本組資料十年間相關(guān)基礎(chǔ)疾病如慢性阻塞性肺疾病、肺部感染、高血壓、糖尿病、心律失常等在肺癌患者中所占比重明顯上升，提醒我們應(yīng)更加注重多學(xué)科協(xié)同治療，這對減少因基礎(chǔ)疾病導(dǎo)致的并發(fā)癥并提高肺癌患者生存質(zhì)量具有重要的臨床意義。

多原發(fā)癌是指人體不同或同一器官出現(xiàn)兩個或兩個以上獨(dú)立的腫瘤病灶，其病理類型相同或不同。本資料多原發(fā)癌依據(jù)Warren[9]制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，多原發(fā)肺癌依據(jù)2003年美國胸科醫(yī)師協(xié)會推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]。文獻(xiàn)報道多為雙原發(fā)癌，兩個以上者極為少見。本資料10年間合并肺癌的雙原發(fā)癌構(gòu)成比雖有升高趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)差異。流行病學(xué)研究[11]顯示多原發(fā)癌的發(fā)生可能會增加，其原因可能與患者腫瘤易感性、第一原發(fā)癌歷經(jīng)放化療后免疫功能下降、患者平均壽命的延長及腫瘤診斷水平的提高等多種因素有關(guān)。在臨床中即使多原發(fā)癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)為多數(shù)人所采用，但尚存爭議，也常會出現(xiàn)難以鑒別到底是原發(fā)腫瘤還是轉(zhuǎn)移瘤的情況，尤其是在間隔時間較短、病理類型相同的情況下區(qū)分多肺部腫瘤為原發(fā)還是轉(zhuǎn)移，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。因此，對于同時發(fā)現(xiàn)的兩個肺癌病灶及第一原發(fā)癌后短期出現(xiàn)的肺內(nèi)新發(fā)病灶不能一概認(rèn)為就是肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，在不能獲取病理依據(jù)的情況下必要時可行胸腔鏡活檢或開胸探查，并根據(jù)術(shù)中冰凍病理決定具體術(shù)式。如果術(shù)前都將其歸為晚期患者，部分患者必將貽誤最佳手術(shù)時機(jī)。

有惡性腫瘤家族史的人群發(fā)生惡性腫瘤的危險性明顯高于普通人群，即腫瘤的家族聚集性。多項研究[12-15]顯示，家族惡性腫瘤史與肺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在過去由于經(jīng)濟(jì)水平、醫(yī)療條件的限制及人群健康意識的普遍欠缺，肺癌患者就診時所提供的家族史（尤其是父母惡性腫瘤史）缺乏完整性及真實(shí)性。而目前鑒于上述情況的改善，惡性腫瘤的檢出率已不斷提高。同時，各種致病因素的綜合作用也導(dǎo)致了近年來惡性腫瘤（尤其是肺癌）的發(fā)病率上升。以上諸多因素可能導(dǎo)致了本資料近10年伴有一級親屬惡性腫瘤史的肺癌患者構(gòu)成比增加。因此，對有惡性腫瘤家族史者的人群應(yīng)加大宣傳及篩查力度，使該部分人群定期體檢，在罹患肺癌等惡性腫瘤時能及早治療。

肺癌發(fā)病部位以右肺高于左肺、上葉高于中下葉，本組資料10年間肺癌在各肺葉的分布情況無明顯變化。由于近年來肺癌發(fā)病年齡有年輕化的趨勢，且肺結(jié)核也有發(fā)病率升高的跡象[16]，中青年患者上葉尖后段及下葉背段的病灶常被誤認(rèn)為是肺結(jié)核，在缺乏足夠結(jié)核證據(jù)的情況下，應(yīng)盡量獲取病理標(biāo)本以排除肺癌，必要時行剖胸探查組織活檢，以免延誤病情。而即使診斷為肺結(jié)核，在正規(guī)抗結(jié)核治療過程中，病灶持續(xù)增大或出現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)腫大及新發(fā)病灶，應(yīng)高度警惕結(jié)核和肺癌共存，因其在臨床中并不少見。

肺癌的分化程度多用于鱗癌和腺癌，在鱗癌和腺癌中均以低分化癌最為多見。鱗癌多見于男性及吸煙患者，生長緩慢，對放化療相對較敏感，在各病理類型中預(yù)后較好；而腺癌多見于女性及非吸煙患者，生長較慢，對放療不敏感，較早發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差[17]。本資料10年間鱗癌的低分化癌構(gòu)成比明顯增加，而腺癌的低分化癌構(gòu)成比明顯減少，是否預(yù)示著鱗癌的惡性程度在增加，反之，腺癌的惡性程度在降低？這種變化對鱗癌和腺癌患者的遠(yuǎn)期生存率是否會產(chǎn)生一定的影響？那么，又是何種因素造成了這種變化，煙草亦或環(huán)境？因此，對于鱗癌和腺癌分化程度的變化尚需多中心、大樣本資料來印證，兩者之間的預(yù)后差異值得重新審視。

肺癌患者起病隱匿，至確診時多數(shù)已為晚期，本組資料III期、IV期患者構(gòu)成比兩個時間段均在70%以上，但其構(gòu)成比近10年明顯下降，而Ia期患者構(gòu)成比明顯升高，其中半數(shù)以上（56.5%）由體檢發(fā)現(xiàn)，其變化可能與資料中肺癌患者發(fā)病到就診時間的縮短及體檢患者構(gòu)成比的增加有關(guān)。在臨床中，很多所謂的早期NSCLC術(shù)后很快發(fā)生轉(zhuǎn)移，證明其分期偏早，其實(shí)術(shù)前可能已存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，只是未檢測出來而已，應(yīng)定為IV期。目前，由于檢測手段的豐富尤其是正電子發(fā)射體層掃描（positron emission tomography-computed tomography, PETCT）可發(fā)現(xiàn)胸外轉(zhuǎn)移灶，或?qū)?cè)肺門、縱隔及鎖骨上的N3淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，使臨床定期更為準(zhǔn)確，由此可能導(dǎo)致了資料中近10年IV期及小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC）中廣泛期肺癌患者構(gòu)成比的升高。因此，應(yīng)對肺癌患者進(jìn)行周密的檢測，如CT、MRI、骨掃描、PETCT、縱隔鏡、超聲支氣管鏡（endobronchial ultrasoundguided transbronchial needle aspiration, EBUS-TBNA）及食管鏡（endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration,EUS-FNA）等，以正確地進(jìn)行分期，嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)癥，使患者從中受益。

肺癌治療首選外科手術(shù)，根治性手術(shù)至今仍是唯一有可能使肺癌患者獲得治愈的治療方式。在NSCLC中手術(shù)適應(yīng)于臨床分期為I期、II期及IIIa期的病例，但對于部分IIIb期及IV期（孤立性腦、腎上腺及肺內(nèi)轉(zhuǎn)移）病例，也可施行姑息性手術(shù)或以手術(shù)為主的綜合治療。本組資料10年間IIIa期肺癌患者中首診采取手術(shù)的患者構(gòu)成比明顯上升，而IV期明顯下降，顯示該院對于局部晚期肺癌（T3、N2）的手術(shù)趨于積極，對于有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的IV期患者手術(shù)則更為慎重。而對于可切除的侵犯縱隔重要結(jié)構(gòu)（心包、心臟、大血管、食管和隆凸）的T4及N3分期的NSCLC畢竟是少數(shù)，其中一部分可通過新輔助化療來降低T、N分期，以提高切除率及遠(yuǎn)期生存率[18]。對于SCLC的手術(shù)選擇則要求更嚴(yán)，其術(shù)后也一律輔助化療。一項基于SEER數(shù)據(jù)的研究結(jié)果[19]顯示，15,384例小細(xì)胞肺癌患者中有1,469例（9.5%）接受了手術(shù)治療，這些接受手術(shù)治療患者的中位生存期明顯優(yōu)于未接受手術(shù)患者。但也有研究[20]顯示，對于小細(xì)胞肺癌無論是局限期還是廣泛期，手術(shù)均不能明顯改善患者的生存期。總之，手術(shù)治療在小細(xì)胞肺癌治療中的價值仍未達(dá)成共識，而本組資料小細(xì)胞肺癌患者首診采取手術(shù)者構(gòu)成比近10年已大幅下降。肺癌化療的臨床研究較為活躍，國內(nèi)外文獻(xiàn)近期出現(xiàn)了較多的聯(lián)合方案，肺癌化療取得了可喜的進(jìn)展，新輔助化療也是近年來的一個研究熱點(diǎn)，化療在肺癌綜合治療中的重要地位日漸提升，這種變化在本資料中也得到了體現(xiàn)。經(jīng)血管介入治療（包括介入化療和介入栓塞）主要應(yīng)用于中晚期肺癌患者，是一種姑息性局部治療，療效有限，遠(yuǎn)期效果均不理想，且不能替代手術(shù)、放療和化療。因此對于肺癌患者，介入治療僅能作為綜合治療方法之一。本組資料NSCLC患者首診采取經(jīng)血管介入治療者構(gòu)成比近10年明顯下降，其原因可能與介入治療的局限性及近年來外科手術(shù)和放化療技術(shù)的進(jìn)展有關(guān)。

近10年肺癌患者的臨床特征部分已產(chǎn)生了較為明顯的變化，部分則不明顯，根據(jù)這些變化選擇更適合的預(yù)防、診斷和治療措施對降低肺癌發(fā)病率、提高生存率有一定意義。