雙藥方案對比單藥方案治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌的Meta分析

許崇安 昌子又 王小杰 李琳 齊海燕 劉艷

隨著人口預(yù)期壽命的大幅度提高，其患癌癥風(fēng)險亦隨之增加，導(dǎo)致老年人肺癌發(fā)病率明顯上升[1]。在被確診的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）中年齡超過65歲的比例超過50%，其中70歲以上者占30%-40%[2,3]。因此針對這一群體的治療凸顯重要。臨床研究[4,5]表明含鉑雙藥方案優(yōu)于單藥或三藥聯(lián)合方案，但由于納入和排除標(biāo)準(zhǔn)等限制，老年肺癌在臨床試驗(yàn)中的代表人數(shù)不足。因此，含鉑雙藥方案僅被證實(shí)是適合非老年的晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案[6,7]，而老年晚期NSCLC最佳治療方案仍在爭議中。

目前的證據(jù)[8-10]表明，與最佳支持治療相比第三代化療藥物（長春瑞濱、吉西他濱、紫杉醇和多西紫杉醇）單藥化療不但能夠延長老年晚期NSCLC患者的生存期，還能提高其生活質(zhì)量。因此，多數(shù)老年晚期NSCLC患者首選第三代化療藥物單藥化療。但也有研究[11-13]表明雙藥方案聯(lián)合化療對老年晚期NSCLC患者同樣有效，且毒性可耐受。為明確雙藥方案與單藥方案在治療老年晚期NSCLC患者中哪一種更具優(yōu)越性，本研究運(yùn)用Cochrane系統(tǒng)評價的方法比較兩者在有效性和安全性方面的差異，以期為臨床決策提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究設(shè)計(jì) 隨機(jī)對照試驗(yàn)（radonmized controlled trails,RCTs），無論是否采用盲法。

1.1.2 研究對象 納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理/經(jīng)細(xì)胞學(xué)證實(shí)的IIIb期-IV期NSCLC；②既往未接受過其它抗腫瘤治療并且無化療禁忌癥；③美國東部腫瘤協(xié)作組-體力狀況（Eastern Cooperative Oncology Group-performance status, ECOG-PS）評分≤2分；④年齡≥65歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重內(nèi)科疾病及感染；②同時伴隨其它惡性腫瘤；③肺癌為其它腫瘤轉(zhuǎn)移病灶；④動物實(shí)驗(yàn)和體外試驗(yàn)。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組采用以第三代化療藥物為基礎(chǔ)的雙藥方案化療，對照組采用單藥化療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 1年生存率（化療后仍然存活1年的患者比例）；化療有效率（objective response rate, ORR），ORR是指化療2個周期后按照WHO或RECIST標(biāo)準(zhǔn)達(dá)到完全和部分緩解所占的比例；毒副反應(yīng)，包括血液學(xué)毒性和胃腸道反應(yīng)及神經(jīng)毒性。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBMdice），檢索時間從建庫至2011年11月。檢索詞包括：non-small cell lung cancer、non small cell lung cancer、non small cell lung carcinoma、non small cell lung carcinomas、non small cell lung、NSCLC、malignant epithelial tumor、elderly、pharmacotherapy、antineoplastic combined chemotherapy、非小細(xì)胞肺癌、老年、藥物治療、抗腫瘤藥物聯(lián)合化療等。RCTs檢索策略遵循Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.0，其它檢索采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫調(diào)整，所有檢索策略通過多次預(yù)檢索后確定。同時通過手工搜索相關(guān)書籍，挑選相關(guān)文章和已發(fā)表的文章來補(bǔ)充結(jié)果。追查已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，與本領(lǐng)域的專家、通信作者等聯(lián)系，以獲取以上檢索未發(fā)現(xiàn)的相關(guān)信息。當(dāng)1個會議的摘要與1篇全文都提到了相同的試驗(yàn)時，只評估全文。當(dāng)2個或更多文章報(bào)道相同的數(shù)據(jù)時，只評估最近、最新的數(shù)據(jù)。文獻(xiàn)語種限中文和英文。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 兩名研究者交叉核對納入研究的結(jié)果，對有分歧者通過討論或由第三名研究者仲裁解決。提取的信息資料主要包括：第一作者姓名、發(fā)表的雜志和日期、患者的年齡、使用的藥物和劑量、患者的數(shù)目、1年生存率、ORR以及發(fā)生3/4級毒副反應(yīng)患者的比例。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 采用Cochrane Handbook 5.0對納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價，內(nèi)容包括：①采用何種隨機(jī)方法，方法是否正確；②是否進(jìn)行分配隱藏，方法是否正確；③是否采用盲法，對哪些病例實(shí)施了盲法；④有無失訪和退出，是否采用意向性（intent-to treat, ITT）分析。依據(jù)評價結(jié)果，將納入文獻(xiàn)分為A、B、C三個等級。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Stata 11.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。雙藥化療組作為試驗(yàn)組，單藥化療組作為對照組。在meta分析中如果1個試驗(yàn)中有2個以上不同化療方案的比較，則分別給試驗(yàn)組或?qū)φ战M的數(shù)目記為2次或更多次，因此，實(shí)際上比較的組數(shù)要多于包含的試驗(yàn)數(shù)目。計(jì)數(shù)資料采用比值比（odds ratio, OR）為療效分析統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均以95%CI表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)。若P＞0.1和I2＜50%時，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.1, I2＞50%）時，分析異質(zhì)性來源，確定是否能采用隨機(jī)效應(yīng)模型。如果研究間存在明顯的臨床異質(zhì)性，只對其進(jìn)行描述性分析。必要時采用敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 按照檢索策略和資料收集方法（圖1）共查到相關(guān)文獻(xiàn)1,295篇，通過排除重復(fù)、閱讀文題、摘要和全文后最終納入12項(xiàng)RCTs研究[14-25]。所有的數(shù)據(jù)均從納入試驗(yàn)中提取。在這些試驗(yàn)中共有2,306例患者，1,055例患者接受了以第三代化療為基礎(chǔ)的雙藥方案化療，1,251例患者接受了單藥方案化療。12項(xiàng)試驗(yàn)中有3項(xiàng)試驗(yàn)最低年齡限制是65歲[18,19,22]，其余9項(xiàng)試驗(yàn)最低年齡限制都是70歲。因?yàn)橛?項(xiàng)試驗(yàn)有多于2個的對比組[15,16,18]，因此進(jìn)行對比的組數(shù)共有17組。納入研究的一般特征見表1。

2.2 納入研究質(zhì)量評價 9項(xiàng)研究的質(zhì)量被評為“B”級，3項(xiàng)研究的質(zhì)量被評為“C”級（表2），盡管所有研究均未提及盲法，且僅1項(xiàng)研究提及分配隱藏，但不會對本研究主要結(jié)局指標(biāo)（1年生存率）產(chǎn)生影響，因此，本研究可信度較高。

2.3 有效率 各研究之間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。12項(xiàng)試驗(yàn)的17個對比組的meta分析（圖2）表明，與單藥化療相比，雙藥化療明顯提高了老年晚期NSCLC患者的有效率（OR=1.80, 95%CI: 1.50-2.17, P＜0.000,1）。

2.4 生存率 各研究間存在明顯的異質(zhì)性（P=0.04,I2=42%），進(jìn)一步亞組分析顯示8項(xiàng)[17,18,20-25]含鉑雙藥方案各研究間無異質(zhì)性（P=0.363, I2=8.6%），采用固定效應(yīng)模型合并分析顯示，與單藥化療相比含鉑雙藥化療明顯提高了老年晚期NSCLC患者的1年生存率（OR=1.55,95%CI: 1.18-2.03, P=0.001）。4項(xiàng)（8個對比組）[14-16,19]非鉑雙藥方案各研究間存在異質(zhì)性（P=0.003, I2=55.7%），進(jìn)一步行敏感性分析，將異質(zhì)性較大的Gridelli等[15]研究中的吉西他濱聯(lián)合長春瑞濱對比長春瑞濱單藥組剔除后，不但消除了非鉑雙藥方案的異質(zhì)性，同時也消除了所有試驗(yàn)其余16個對比組之間的異質(zhì)性。meta分析顯示非鉑雙藥方案（OR=1.38, 95%CI:1.10-1.73, P=0.006）和所有采用雙藥方案化療的老年晚期NSCLC患者的1年生存率均明顯高于單藥化療者（OR=1.45, 95%CI:1.22-1.72,P＜0.000,1），見圖3。而Gridelli等[15]研究中的吉西他濱聯(lián)合長春瑞濱組與長春瑞濱單藥組的1年生存率相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（OR=0.70, 95%CI: 0.48-1.03, P=0.069）。

2.5 毒副反應(yīng) 由于鉑類藥物的毒副反應(yīng)與其它藥物明顯不同，故將含鉑方案和非鉑方案的毒副反應(yīng)分組分析。

2.5.1 含鉑雙藥方案的毒副反應(yīng) 4項(xiàng)試驗(yàn)[17,21,24,25]報(bào)道了3/4級貧血的發(fā)生率，4項(xiàng)試驗(yàn)[20,21,23,25]報(bào)道了3/4級中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率，7項(xiàng)試驗(yàn)[17,20-25]報(bào)道了3/4級血小板減少的發(fā)生率，6項(xiàng)試驗(yàn)[17,20-23,25]報(bào)道了3/4級惡心、嘔吐的發(fā)生率，4項(xiàng)試驗(yàn)[20,21,23,25]報(bào)道了3/4級神經(jīng)毒性的發(fā)生率。meta分析結(jié)果顯示含鉑雙藥方案更易發(fā)生3/4級貧血、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和神經(jīng)毒性（表3）。

2.5.2 非鉑雙藥組毒副反應(yīng) 納入研究[14-16,19]均報(bào)道了3/4級貧血、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少及惡心、嘔吐的發(fā)生率，3項(xiàng)研究[15,16,19]報(bào)道了3/4級神經(jīng)毒性的發(fā)生率。meta分析結(jié)果顯示非鉑雙藥化療組3/4級毒副反應(yīng)的發(fā)生率與單藥化療組相似（表4）。

圖1 納入研究流程圖Fig 1 Trials enrolled in the study

圖2 雙藥方案與單藥方案治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者的有效率。G：吉西他濱；V：長春瑞濱；T：紫杉醇；D：多西紫杉醇；P：順鉑；C：卡鉑；Ox：奧沙利鉑。Fig 2 Comparison of the overall response rate between doublet arms and singleagent arms of the elderly patients with advanced non-small cell lung cancer. G:gemcitabine； V: vinorelbine； T: Taxol (paclitaxel)； D: docetaxel； P: cisplatin； C: carboplatin； Ox: Oxaliplatin.

表1 納入研究的一般特征Tab 1 The characteristics of included studies

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量Tab 2 Quality assessment of methodology of included studies

圖3 雙藥方案與單藥方案治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者的1年生存率。G：吉西他濱；V：長春瑞濱；T：紫杉醇；D：多西紫杉醇；P：順鉑；C：卡鉑；Ox：奧沙利鉑。Fig 3 Comparison of the 1-year survival rate between doublet arms and singleagent arms of the elderly patients with advanced non-small cell lung cancer. G:gemcitabine； V: vinorelbine； T: Taxol (paclitaxel)； D: docetaxel； P: cisplatin； C: carboplatin； Ox: Oxaliplatin.

圖4 漏斗圖Fig 4 Funnel plot

表3 含鉑雙藥與單藥化療的3/4級毒副反應(yīng)Tab 3 Comparison of Grade 3/4 toxicity between platinum-based doublet arms and single-agent arms in trials

表4 非鉑雙藥與單藥化療的3/4級毒副反應(yīng)Tab 4 Comparison of grade 3/4 toxicity between non platinum-based doublet arms and single-agent arms in trials

2.6 發(fā)表偏倚 采用漏斗圖對納入文獻(xiàn)潛在的發(fā)表偏倚進(jìn)行檢驗(yàn)（圖4），漏斗圖圖形基本對稱，提示發(fā)表偏倚的可能性較小。

3 討論

隨著年齡的增長，化療危險性亦隨之增加[26]，因此，高齡在很多癌癥中被當(dāng)作化療尤其是聯(lián)合化療的絕對或相對禁忌癥。但是，由于老年患者是一組異質(zhì)人群，其生理年齡和實(shí)際年齡差異很大，因此單憑年齡并不能決定一個患者是否接受化療[27]。研究[28-32]表明老年晚期NSCLC患者不但對單藥化療，甚至對雙藥化療也有很好的療效和耐受性。在包括年齡無上限的老年患者的幾項(xiàng)大型隨機(jī)試驗(yàn)[30-34]中，回顧性亞組分析結(jié)果顯示，采用含鉑雙藥方案化療的老年晚期NSCLC患者不但腫瘤反應(yīng)率和總生存與年輕患者相似，而且毒性反應(yīng)也與年輕患者相似，并沒有明顯影響老年患者的生活質(zhì)量。這些數(shù)據(jù)雖然支持了老年患者使用含鉑雙藥方案化療的可行性，但是由于他們在試驗(yàn)中的代表人數(shù)不足，僅占試驗(yàn)的一小部分，而且是被精心挑選出的能更好耐受化療的老年群體，并不能代表整個老年人群。因此，雙藥方案作為老年患者一線優(yōu)選方案的證據(jù)尚不充分，為評價雙藥方案在治療老年晚期NSCLC患者中的療效是否優(yōu)于單藥化療而進(jìn)行了本項(xiàng)研究。

研究結(jié)果顯示，與單藥相比雙藥化療能夠明顯提高老年晚期NSCLC患者的有效率。由于各研究間的1年生存率有異質(zhì)性而進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果表明含鉑雙藥各研究間無異質(zhì)性，合并分析顯示與單藥化療相比含鉑雙藥化療提高了老年晚期NSCLC患者的1年生存率，但也更易發(fā)生3/4級血液學(xué)和神經(jīng)毒性。而非鉑雙藥方案各研究間仍存異質(zhì)性，進(jìn)一步行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，剔除異質(zhì)性較大的Gridelli等[15]研究中的吉西他濱聯(lián)合長春瑞濱對比長春瑞濱單藥組后，不但非鉑方案之間異質(zhì)性消除，而且其余16個對比組間的異質(zhì)性也隨之消除。meta分析顯示，16個對比組中雙藥化療組的1年生存率明顯高于單藥化療組；而非鉑雙藥化療組不但1年生存率明顯高于單藥化療組，而且3/4級毒副反應(yīng)的發(fā)生率亦未增加。

盡管本文只納入了II期/III期RCTs，但在提取數(shù)據(jù)中，年齡的異質(zhì)性導(dǎo)致了患者的選擇偏倚。在選定的試驗(yàn)中因有2項(xiàng)試驗(yàn)[16,19]的納入對象中包含了部分體力狀態(tài)差的年輕患者，導(dǎo)致了研究人群的異質(zhì)性。但是，由于體力狀態(tài)差的年輕患者僅占小部分，而且體力狀態(tài)差亦預(yù)示著預(yù)后差[27,35]。因此，這種選擇偏倚可能對研究結(jié)果的影響甚小。雖然不同化療方案之間可能存在異質(zhì)性，但有研究[36]表明不同雙藥方案之間有效率和生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此，不同化療方案的差異對本研究結(jié)果的影響可能較小。

本項(xiàng)研究的質(zhì)量也受到一些限制，雖然發(fā)表偏倚較小，但是由于本項(xiàng)meta分析不是基于個體患者資料的數(shù)據(jù)，而僅僅是從公開發(fā)表的文獻(xiàn)中提取的數(shù)據(jù)，因此，治療效果有可能被過高估計(jì)。雖然研究中制定了嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)，但各個研究中病例的選擇差異、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、藥物劑量以及不同藥物的聯(lián)合作用均可產(chǎn)生異質(zhì)性；并且由于研究結(jié)果發(fā)表的選擇性偏倚，如報(bào)道副作用的試驗(yàn)數(shù)量少，異質(zhì)性即使不明顯也會顯現(xiàn)出來，因此，必須謹(jǐn)慎解釋評估的結(jié)果。

目前的證據(jù)表明，第三代化療藥物單藥化療是非選擇的老年晚期NSCLC患者可選擇的方案之一，而含鉑雙藥方案作為老年晚期NSCLC患者一線優(yōu)選方案的證據(jù)仍不充分。盡管本項(xiàng)研究顯示，含鉑雙藥方案有更高的有效率和生存率，但其毒副反應(yīng)亦相應(yīng)增加，因此我們認(rèn)為可作為體力狀態(tài)較好患者的選擇方案之一；而非鉑雙藥方案不但化療有效率和1年生存率高于單藥化療組，而且副作用輕微，更適合作為老年晚期NSCLC一線化療方案。

本次薈萃分析使我們充分認(rèn)識到，不加選擇地將老年晚期NSCLC患者定義為可以或不可以接受單藥或雙藥化療都是不妥的，應(yīng)根據(jù)老年患者的生理學(xué)特性和老年患者的異質(zhì)性，充分考慮到藥物的預(yù)期毒性、藥代動力學(xué)、器官功能和并發(fā)癥以及患者的意愿進(jìn)行綜合評估化療的風(fēng)險/獲益比，以使老年晚期NSCLC患者最大獲益。今后應(yīng)進(jìn)一步開展針對老年晚期NSCLC患者設(shè)計(jì)的前瞻性隨機(jī)對比雙藥與單藥的臨床試驗(yàn)，為臨床決策提供更有說服力的參考依據(jù)。