對1例肝細胞性黃疸患者的藥學監(jiān)護

何應(yīng)軍 王 芳 劉 騰 趙志剛▲

1.貴州省畢節(jié)地區(qū)醫(yī)院藥劑科，貴州畢節(jié) 551700；2．首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院藥劑科，北京 100050

肝細胞性黃疸是一種內(nèi)科常見疾病，多是由于病毒性肝炎、酒精性肝病、藥物性肝病、自身免疫性肝炎、肝硬化及血色病等引起病變，特別是需要長期服用藥品的患者，所導(dǎo)致肝細胞損傷而引起肝細胞性黃疸，這也是肝細胞性黃疸的高發(fā)因素?，F(xiàn)報告1例肝細胞性黃疸病例，對治療過程中用藥進行分析討論，通過分析，提請臨床藥師深入臨床，協(xié)助醫(yī)生調(diào)整用藥方案，做好患者的藥物治療監(jiān)護工作。

1 病例資料

患者，男，38歲，于2010年8月14日入院?；颊? d前無明顯誘因出現(xiàn)上腹部持續(xù)性疼痛，疼痛劇烈，彎腰時疼痛減輕，伴大汗，尿色加深3 d，呈濃茶水樣，伴納差、全身皮膚瘙癢，3 d來患者疼痛持續(xù)，性質(zhì)同前，程度稍減輕，尿色未改變，曾于本院急診就診，急診查尿膽原2＋，尿膽紅素3+，尿淀粉酶 680 U/L，血淀粉酶正常，生化示：ALT 365 U/L，AST 135 U/L，TBIL 139 μmol/L，DBIL 70.2 μmol/L，IBIL 68.8 μmol/L，LPS 34.2 U/L，CRP 3.94 mg/L，患者1 d前出現(xiàn)腹瀉，為黃色水樣便，無發(fā)熱、惡心、嘔吐，無反酸、燒心。以“黃疸原因待查，肝功能異?！笔杖朐?。

既往病史：精神分裂癥3年，長期口服奧氮平，初始發(fā)病時，給予劑量為5 mg/d，療程為1個月，后根據(jù)病情逐漸加量，劑量10 mg/d；近期服用藿香正氣丸，穿心蓮；膽結(jié)石病史3年，多發(fā)結(jié)石；否認急性、慢性胰腺炎病史；否認吸煙及飲酒史。

入院查體：MBI 28.1，T 36.6℃，BP 110/70 mm Hg，P 70/min，鞏膜黃染，皮膚顏色正常，腹軟，劍突下及右上腹輕壓痛，無反跳痛，肝脾肋下未觸及，移動性濁音（-），Murphy 癥（+），腸鳴音4次/min，雙下肢不腫，余（-）。影像學檢查：腹部B超示膽囊炎、膽囊結(jié)石。ERCP、CT、腹部B超檢查示：無膽道梗阻表現(xiàn)；甲肝、乙肝標志物檢查為陰性；丙肝病毒抗體：陰性。腹部CT提示肝右葉囊腫，肝內(nèi)外膽道無擴張，膽囊結(jié)石，胰腺形態(tài)、大小正常，胰管無擴張，左腎包膜下小囊腫（?），雙側(cè)胸膜局部增厚。

入院診斷：黃疸原因待查，肝細胞性黃疸可能性大，肝功能異常，膽囊結(jié)石，肝囊腫，急性膽囊炎（?），急性胰腺炎（?）。

2 主要治療經(jīng)過和藥學監(jiān)護

入院后患者上腹部劇烈、持續(xù)性疼痛，難以忍受，彎腰時疼痛減輕，伴大汗，暫停用奧氮平，應(yīng)警惕精神分裂癥情況，囑禁食水。給予還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿保肝治療；靜滴復(fù)方氨基酸注射液（18AA-Ⅶ）、中/長鏈脂肪乳注射液（C8-24）等營養(yǎng)支持治療；并給予泮托拉唑抑酸、法莫替丁，防止消化道出血；同時給予水溶性維生素、氯化鉀、左氧氟沙星、頭孢米諾；患者血鉀低，進行氯化鉀、復(fù)方電解質(zhì)葡萄糖MG3、門冬氨酸鉀鎂等治療，入院4 d后患者腹痛好轉(zhuǎn)，繼續(xù)保肝治療。入院6 d后劍突下疼痛較前明顯好轉(zhuǎn)，伴有反酸、燒心情況，考慮反流性食管炎，排黃稀便，給予硫酸鋁混懸液（迪先）口服保護胃黏膜治療，繼續(xù)給予質(zhì)子泵抑制劑（PPI）抑酸，并給予晚間法莫替丁口服，囑其進食流食。經(jīng)過積極的保肝、營養(yǎng)支持及抗感染等綜合治療，患者最終腹痛得以控制，病情好轉(zhuǎn)，于2010年8月21日出院。

2.1 藥學監(jiān)護點

2.1.1 還原型谷胱甘肽與多烯磷脂酰膽堿協(xié)同保肝療效觀察根據(jù)患者現(xiàn)病史及輔助檢查，轉(zhuǎn)氨酶ALT、AST均明顯升高，DBIL、TBIL均升高，且DBIL/TBIL等于50.5%，尿膽原輕度升高，考慮肝損害，治療上給予肝輔助用藥還原型谷胱甘肽與多烯磷脂酰膽堿。還原型谷胱甘肽（阿拓莫蘭）是體內(nèi)重要的抗氧化物之一，對維持細胞內(nèi)氧化還原平衡至關(guān)重要，通過其活性基團巰基氧化分解體內(nèi)的超氧基因，中和氧自由基對組織的損害，抑制或減少氧自由基的產(chǎn)生，對抗脂質(zhì)過氧化的損傷，發(fā)揮保護肝細胞膜的作用，臨床用于治療脂肪性肝炎患者能有效地降低轉(zhuǎn)氨酶水平，促進肝功能恢復(fù)正常[1]。多烯磷脂酰膽堿（易善復(fù)）主要成分為二亞酰磷脂酰膽堿，能增加膜的流動性和穩(wěn)定性，提高各種磷脂依賴性酶活性，促進肝內(nèi)三酰甘油和膽固醇轉(zhuǎn)換成可轉(zhuǎn)移的形式并得以進行氧化代謝，對肝細胞有保護作用[2]。

還原型谷胱甘肽聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿對治療肝細胞性黃疸時臨床癥狀、體征明顯改善。治療前后生化指標比較見表1。

表1 治療前后生化指標比較

2.1.2 患者的營養(yǎng)支持及不良反應(yīng) 患者入院后給予禁食水，肝功能異常，因此住院3 d后給予腸外營養(yǎng)支持，同時存在膽囊結(jié)石、腹瀉，能量消耗較大。脂肪乳注射液及氨基酸注射液是能夠供給機體合成蛋白，維持正氮平衡及補充機體能量、脂肪酸的重要藥物，廣泛應(yīng)用于臨床，且安全范圍大，是需要腸外營養(yǎng)的患者所必需的。本例是肝損害的黃疸患者，應(yīng)用保肝藥物治療的同時監(jiān)測肝功能，如出現(xiàn)ALT、AST等持續(xù)升高后，應(yīng)考慮停用脂肪乳、氨基酸注射液。經(jīng)查閱文獻[3]：長期合用脂肪乳及氨基酸注射液可引起肝損害及黃疸，因脂肪乳及氨基酸的分解代謝主要借助肝臟產(chǎn)生的轉(zhuǎn)氨酶、L-谷氨酸脫氫酶等酶的作用來完成，長期較大量合用可能致不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為：惡心、嘔吐、肝臟腫大、中央小葉膽汁淤積性黃疸等。長時間使用時，還須掌握患者的凝血情況，肝功能等。

2.1.3 抗生素的選擇及左氧氟沙星不良反應(yīng)監(jiān)測 檢查Murphy癥（+），腹部B超示膽囊炎、膽囊結(jié)石，腹部CT示肝右葉囊腫、膽囊結(jié)石，考慮急性膽囊炎，給予抗生素抗感染治療。據(jù)文獻報道[4]：一項喹諾酮類實驗研究表明，左氟沙星的血清和膽汁殺菌效價最高。給予左氧氟沙星抗感染治療為合理用藥。但左氧氟沙星為氟喹諾酮類抗菌藥物，此類抗菌藥物分子結(jié)構(gòu)中含有氟原子，具有一定的脂溶性，能透過血-腦屏障進入腦組織，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為：頭昏、睡眠障礙、興奮、抽搐、頭痛等癥狀[5]。患者所用這種藥物均可引起失眠、震顫等不良反應(yīng)，患者存在神經(jīng)分裂癥，因此需要特別關(guān)注精神系統(tǒng)癥狀，但考慮患者在加用左氧氟沙星后抗感染效果較好，且使用時間較短。入院2 d后患者出現(xiàn)失眠，臨床藥師建議：考慮可能與左氧氟沙星有關(guān)，停用左氧氟沙星，因頭孢米諾在膽汁中濃度也較高，因此改為頭孢米諾。

2.1.4 低血鉀的對癥治療 患者入院后急查血生化示：血鉀3.4 mmol/L，考慮低血鉀能引起心臟室顫、傳導(dǎo)阻滯等不良反應(yīng)，采用靜脈滴注氯化鉀、復(fù)方電解質(zhì)葡萄糖MG3、門冬氨酸鉀鎂等治療，是否繼續(xù)補鉀治療及劑量的調(diào)整根據(jù)血鉀監(jiān)測值確定。入院后3 d血鉀3.3 mmol/L，可能因腹瀉所致。詳見表2。

表2 患者血鉀濃度與補鉀量

2.1.5 抑酸藥物的選擇 患者腹痛原因不除外消化性潰瘍的情況，且患者存在受損肝細胞，為防止消化道出血，考慮給予抑酸治療，并先給法莫替丁40 mg，bid×2 d，于入院后3 d患者出現(xiàn)反酸、燒心情況，考慮反流性食管炎，而法莫替丁治療不佳，更為泮托拉唑抑酸40 mg，bid×4 d。經(jīng)治療后癥狀好轉(zhuǎn)。

2.1.6 對患者的用藥教育 由于患者疾病特點，住院時間相對較短，雖然病情穩(wěn)定，也未訴腹痛以及發(fā)熱情況，但轉(zhuǎn)氨酶水平較前明顯改善，仍高于正常，患者仍要求出院。出院帶藥：多烯磷脂酰膽堿 456 mg，tid；硫普羅寧 100 mg，tid；乳果糖口服溶液15 mL，tid；地衣芽孢桿菌活菌膠囊0.5 g，tid。要告知患者：（1）清淡飲食；戒煙戒酒。（2）按時服藥，不得擅自停藥，不得擅自更改藥物。如雷貝拉唑主要經(jīng)非酶代謝，對肝臟的損害小，且早晚各服一次，如用其他抑酸藥奧美拉唑等，均經(jīng)肝藥酶代謝。（3）本次出院時考慮病患因膽囊結(jié)石存在感染，給予頭孢地尼治療，服用后可能會出現(xiàn)紅色尿，告訴患者這是正常的不良反應(yīng)。因住院期間存在多次黃稀便，服用活菌制劑調(diào)節(jié)腸道菌群，地衣芽孢桿菌（整腸生）為活菌制劑，不耐熱，不宜用熱水送服，宜用低于40℃的溫開水。原則上不與抗生素合用，以免影響療效?？慑e開服藥時間2 h。（4）1周后復(fù)查生化145；必要時復(fù)查腹部 B超，腹部 CT。（5）醫(yī)院隨診；必要時加用抗精神病藥物。（6）不適癥狀隨診，及時就醫(yī)。另外，最好保持每日食用富含維生素K的綠色蔬菜的量相對平衡等。

3 討論

肝臟是膽紅素代謝的主要器官，肝細胞的損傷會影響膽紅素的攝取、結(jié)合、分泌和排泄，導(dǎo)致血清膽紅素增高出現(xiàn)肝細胞性黃疸[6]；該患者甲肝、乙肝、丙肝標志物檢查為陰性，根據(jù)ERCP、CT、腹部B超檢查，無膽道梗阻表現(xiàn)；該患者長期服用奧氮平，其主要不良反應(yīng)主要是嗜睡和體重增加，從患者嗜睡及MBI 28.1可以體現(xiàn)，雖然現(xiàn)有文獻未見報道其對肝臟有損害，但不排除奧氮平對肝臟的損害?？紤]黃疸原因，口服奧氮平引起的藥物性肝損害，致膽紅素升高，因此考慮診斷為藥物性引起的“肝細胞性黃疸”，停用奧氮平，對患者進行肝輔助用藥治療，患者病情好轉(zhuǎn)。

黃疸可引起機體多系統(tǒng)的改變，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙、繼發(fā)性膽汁性肝硬化、肝損傷、肝細胞凋亡、脂肪瀉、內(nèi)毒素血癥、心動過緩、免疫功能失調(diào)等，因此一旦確診應(yīng)給予保肝、補液、營養(yǎng)支持等對癥治療。由于多種藥物均是經(jīng)過肝藥酶代謝，對于肝細胞性黃疸患者，用藥上難度大，應(yīng)給予多方考慮，盡可能避免藥品不良反應(yīng)的發(fā)生，因本例患者既往存在神經(jīng)分裂癥，應(yīng)避免使用喹諾酮類藥物。臨床藥師在本例患者的治療過程中提供了全程化的藥學服務(wù)，在抗菌藥物的選擇及給藥方法、營養(yǎng)支持方案的制定和調(diào)整、藥物不良反應(yīng)的識別和處理、以及喹諾酮可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)積極查找文獻證據(jù)，及時與醫(yī)生、護士溝通，在實踐中與臨床科室建立了良好的合作關(guān)系。通過學習和總結(jié)使得自身的臨床思維和利用藥學專業(yè)知識處理實際問題的能力得到了進一步的提高，保證了患者用藥的安全、有效、經(jīng)濟。

[1]杜文民.非酒精性脂肪性肝治療藥物的評價[J].藥品評價，2007，4（2）：71-73.

[2]劉海玲，彭紅俠，蘇海生，等.還原型谷胱甘肽聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿易善復(fù)治療非酒精性脂肪性肝炎60例 [J].藥品評價，2008，5（7）：321-322.

[3]馬向民，苑樹俊.脂肪乳注射液及氨基酸注射液持續(xù)合用致肝損害[J].藥物不良反應(yīng)雜志， 2005，7（3）：209-209.

[4]林彩，董慧，羅東.三種氟喹諾酮藥物的血清膽汁殺菌效價比較[J].華西藥學雜志，2001，16（6）：436-437.

[5]操銀針.喹諾酮類藥物引起神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)358例分析[J].醫(yī)藥導(dǎo)報，2007，26（10）：1246-1247.

[6]張迎春.中西醫(yī)結(jié)合治療急性戊型黃疸型肝炎[J].中國醫(yī)藥科學，2011，1（13）：116.