2009~2011年茂名地區(qū)常見G-桿菌耐藥率變化與抗菌藥物使用量關系的研究

楊華 林煥澤 吳秀榮 楊成密 楊偉業(yè) 李斌 覃瓊英 張偉

[摘要] 目的 通過分5個時間段統(tǒng)計2009年7月～2011年12月期間茂名地區(qū)4家醫(yī)院感染常見的G-桿菌耐藥變化及抗菌藥物使用量，探討抗菌藥物使用量與常見G-桿菌耐藥率之間的相關性，為制定茂名地區(qū)的抗菌藥物管理措施提供依據(jù)。 方法 對2009年7月～2011年12月間用于治療常見G-桿菌感染的7 種抗菌藥物使用量與醫(yī)院感染常見G-桿菌耐藥率進行統(tǒng)計，計算各藥的用藥頻度（DDDs），以細菌耐藥率與目標抗菌藥物的DDDs進行相關性分析。 結果 2009年7月～2011年12月期間常見G-桿菌耐藥率呈波動變化，大多數(shù)抗菌藥物DDDs的變化與治療目標菌的耐藥率變遷呈顯著正相關；三、四代頭孢的大量使用與腸桿菌科細菌產ESBLs率之間呈正相關。 結論 抗菌藥物的廣泛大量使用與加速細菌耐藥的產生和發(fā)展可能有著密切聯(lián)系，加強抗菌藥物的應用管理，規(guī)范抗菌藥物的使用對延緩細菌耐藥性的發(fā)展有著重要意義。

[關鍵詞] G-桿菌；耐藥率；抗菌藥物；用藥頻度

[中圖分類號] R969.3[文獻標識碼] C[文章編號] 1674-4721（2012）07（c）-0199-03

The relationship between antimicrobial consumption and rates of common GNB resistance in Maoming during 2009-2011

YANG Hua1 LIN Huanze1 WU Xiurong1 YANG Chengmi1 YANG Weiye2 LI Bin3 QIN Qiongying4 ZHANG Wei5

1.Department of Pharmacy, Maoming People's Hospital in Guangdong Province, Maoming 525000, China; 2.Department of Laboratory Medicine, Maoming People's Hospital in Guangdong Province, Maoming 525000, China; 3.Department of Pharmacy, Dianbai People's Hospital in Guangdong Province, Dianbai 525400, China; 4.Department of Laboratory Medicine, Maoming Hospital of TCM in Guangdong Province, Maoming525000, China; 5.Department of Laboratory Medicine, Xinyi People's Hospital in Guangdong Province, Xinyi 523000, China

[Abstract] Objective Through the statistics of antimicrobial consumption and rates of common Gram-negative bacilli (GNB) resistance in four hospitals of Maoming from July 2009 to December 2011（devided into five time periods）, to explore the relationship between antimicrobials consumption and rates of common GNB resistance, and to provide the basis for the development of the Maoming antibacterial drug management measures. Methods The consumption of 7 kinds of antimicrobials and the resistant rates of common GNB in hospital infection were statistical analyzed. The 7 kinds of antimicrobials were used to treat common GNB infection during July 2009 to December 2011. Defined daily doses (DDDs) of each antimicrobial were calculated respectively. The correlation between drug resistant rates and DDDs was analyzed. Results The common GNB resistance rates fluctuated during July 2009 to December 2011. The change of most of the antimicrobials DDDs had a significant positive relationship with that oftarget bacteria resistant rates. And there was a positive relationship between the extensive use of the third and fourth generation cephalosporins and the rates of Enterobacteriaceae producing Extended Spectrum Beta Lactamases (ESBLs). Conclusion The widespread use of antimicrobial may accelerate the emergence and the development of drug resistance. Therefore, strengthen the management of antimicrobial drugs application and standardize the use of antimicrobial are of great significance in retarding the development of drug resistance.

[Key words] Gram-negative bacilli (GNB); Drug resistance; Antimicrobial; Defined daily dose (DDDs)

近年來，隨著廣譜抗菌藥物的廣泛大量使用，細菌的耐藥情況越來越嚴重。據(jù)報道，瑞典醫(yī)學、經濟學家進行測算得出，每1例感染MRSA患者將花費100萬瑞典克朗的費用，同時患者的病死率大幅提高[1]。表明細菌耐藥不僅嚴重危及人類的健康，而且也造成經濟上的巨大浪費，增加人民經濟負擔。2011 年世界衛(wèi)生日的主題是“抵御耐藥性——今天不采取行動，明天就無藥可用”，表明遏制或延緩細菌耐藥進一步發(fā)展、延長抗菌藥物的使用壽命已經到了刻不容緩的時刻。根據(jù)全國細菌耐藥監(jiān)測網資料顯示，G-桿菌在醫(yī)院感染分離出的病原菌中占有近7成的份量，而其中作為泛耐菌出現(xiàn)頻率越來越高。本項目基于茂名地區(qū)的4家醫(yī)院（茂名市人民醫(yī)院、茂名市中醫(yī)院、電白縣人民醫(yī)院和信宜市人民醫(yī)院）細菌檢測數(shù)據(jù)，以2009年7月～2011年12月為研究周期，對本地區(qū)常見G-桿菌耐藥率與常用于治療G-桿菌的7種抗菌藥物使用量之間的關系進行分析，探討其相關性。

1 資料與方法

1.1 菌株來源

2009年7月～2011年12月從4家醫(yī)院各種臨床標本中培養(yǎng)分離的各種G-桿菌7 914 株，其中茂名市人民醫(yī)院3 007株（38%）、電白縣人民醫(yī)院2 453株（31%）、茂名市中醫(yī)院1 345株（17%）、信宜市人民醫(yī)院1 109株（14%）。

1.2 細菌分離、鑒定及抗菌藥物敏感性試驗

細菌的分離培養(yǎng)按《全國臨床檢驗操作規(guī)程》進行，采用美國德靈公司Microscan 細菌鑒定系統(tǒng)的NC31、PC20復合檢測板進行細菌鑒定及藥敏試驗。

1.3 質控菌株

銅綠假單胞菌ATCC27853及大腸埃希菌ATCC25922。

1.4 抗菌藥物用量統(tǒng)計

7 種抗菌藥物分別是頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、慶大霉素、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星。各藥使用量數(shù)據(jù)來源于4家醫(yī)院的His信息系統(tǒng)計算機管理藥品數(shù)據(jù)庫，以每半年為統(tǒng)計周期提取2009年7月～2011年12月期間藥庫出庫消耗數(shù)量后匯總，以“克”為統(tǒng)計單位。

1.5 數(shù)據(jù)處理

參照衛(wèi)生部最新公布的《抗菌藥物臨床應用監(jiān)測網藥品字典及DDD值（2011年4月）》確定各藥物的限定日劑量（DDD）。DDDs＝每半年期間消耗某藥品量/DDD 值。DDDs值越大，說明藥物在該期間使用頻度越高。

1.6 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，以各半年期間菌種耐藥率與目標抗菌藥物的DDDs進行Pearson分析；對于DDDs與目標菌耐藥率無相關性的抗菌藥物，以目標菌對其耐藥率與其他有相關藥物的DDDs進行Pearson分析。

2 結果

2.1 病原菌檢出情況

2009年7月～2011年12月期間共分離出革蘭陰性桿菌7 914株，其中常見的革蘭陰性桿菌為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌。

2.2目標抗菌藥物的使用頻度

見表 1。

2.3 抗菌藥物的DDDs與細菌耐藥率的相關性

2.3.1 桿菌科細菌（大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌）和非發(fā)酵菌（銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌）耐藥率變化與抗菌藥物DDDs的關系見表2。從表2可以看出桿菌科細菌耐藥率變化與頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦、慶大霉素、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星的DDDs有顯著相關性；非發(fā)酵菌耐藥率與頭孢他啶、頭孢吡肟、慶大霉素、環(huán)丙沙星與左氧氟沙星的DDDs有顯著相關性。

2.3.2 DDDs與腸桿菌科細菌、非發(fā)酵菌耐藥率無相關性的藥物，其耐藥率與其他有相關性藥物DDDs的關系見表3。由表3可知桿菌科細菌（大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌）、非發(fā)酵菌（銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌）對頭孢呋辛的耐藥率變化與頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦、慶大霉素、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星的DDDs有正相關性，銅綠假單胞菌對哌拉西林他唑巴坦耐藥率變化與其余抗菌藥物DDDs無相關性。

2.3.3 腸桿菌科細菌（大腸埃希菌與肺炎克雷伯菌）產ESBLs率變化與治療抗菌藥物DDDs的關系見表4。從表4可以得知大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌產ESBLs率變化與頭孢他啶、頭孢吡肟的DDDs呈正相關性。

3 討論

根據(jù)本次分析，茂名地區(qū)常見的G-桿菌耐藥性快速上遷很有可能與其常用治療抗菌藥物的DDDs快速增長有關，而臨床抗菌藥物的DDDs快速增長，可能有下面兩個原因：其一是抗菌藥物不合理使用，和缺乏可行有效的管理制度造成，其中抗菌藥物的使用不合理包括使用適應證把握不嚴，單次使用劑量大、聯(lián)合用藥頻率高等；其二是臨床送檢標本的數(shù)量及質量仍待進一步提高，由于臨床醫(yī)師對病原微生物檢測的重要性認識不足，提取、送檢標本的方法和時機沒有很好地掌握，造成送檢標本的數(shù)量和質量均不盡人意；而標本的取樣時機多為臨床治療效果不佳時，影響了標本檢驗結果的質量。在使用抗菌藥物治療效果不佳時才送檢微生物檢測，這時由于藥物的存在，對結果陽性率有影響，而且送檢的多為被篩選出的耐藥菌，不能準確反映出真實的細菌耐藥情況，無法正確指導醫(yī)師在進行抗感染治療時經驗性選擇藥物，最終影響了治療效果，延長了治療用藥時程，也增加了抗菌藥物的使用量。

由表2可以看出，在頭孢呋辛的DDDs出現(xiàn)波動的情況下，腸桿菌科細菌與非發(fā)酵菌的耐藥率對其仍然居高不下且有上升趨勢，這可能與某些抗菌藥物長期大量使用，使細菌在抗菌藥物選擇壓力下選擇出耐藥菌株，造成高水平耐藥菌株的出現(xiàn)和流行是細菌耐藥率升高及致病力增強的原因之一[2]。有報道顯示，非發(fā)酵菌的鮑曼不動桿菌耐藥機制復雜, 它具有強大的獲得外源性耐藥基因的能力，其可以通過質粒、轉座子和整合子等可移動基因元件，獲得對多種抗菌藥物的耐藥[3]。

腸桿菌科細菌的耐藥主要源于其自身產的超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs），由表3可以看出，大腸埃希菌與肺炎克雷伯菌產ESBLs率與以頭孢他啶、頭孢吡肟為代表的第三、四代頭孢類的DDDs上升有關，與眾多文獻報道相符,使用抗菌藥物的種類和數(shù)量差異是導致與之對應的ESBLs流行類型不同的主要因素,第三代頭孢的大量應用是導致超廣譜β-內酰胺酶菌株分離率急劇上升的主要誘因[4-5]。故應嚴格控制第三、四代頭孢類在社區(qū)活動性感染中的廣泛使用，制止或延緩腸桿菌科細菌產ESBLs率進一步上升，避免造成廣泛耐藥。

降低使用量的主要途徑，就是合理使用抗菌藥物。可通過制定一系列管理措施達到目的，如加強培訓考核、對全院和重點科室的抗菌藥物使用率和使用強度的限制、制定特定疾病抗菌藥物使用比例、加強抗菌藥物處方醫(yī)囑專項點評和反饋、策略更換或輪轉使用抗菌藥物，嚴格執(zhí)行控制抗菌藥物50個品種100 個品規(guī)夠用規(guī)定等。其中輪轉使用抗菌藥物策略尤其重要，因為抗菌藥物耐藥性的產生除了和抗菌藥物本身的化學結構、機體對藥物的敏感性等因素有關外，主要和抗菌藥物大量、長期應用致使細菌在免疫壓力下，產生各種結構改變有關[6]。

[參考文獻]

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[3]蘇兆亮，糜祖煌，孫光明，等. 多藥耐藥鮑氏不動桿菌耐藥性與轉座子及插入序列遺傳標記研究[J]. 中華醫(yī)院感染學雜志，2010，20（20）：3085-3087.

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[5]王珩，李慧，楊琦，等. 安徽省2004年革蘭陰性菌耐藥性監(jiān)測分析[J]. 中華醫(yī)院感染學雜志，2006，16（9）：1051-1052.

[6]陳建國. 抗菌藥物合理使用的新理念和新評判標準[J]. 中國藥師，2009， 12（6）：798.

（收稿日期：2012-06-26本文編輯：馬 雙）