希羅達(dá)聯(lián)合鉑類用于Ib2期及以上宮頸癌新輔助化療的臨床及病理療效觀察

閆彩平，熊運(yùn)碧，沈 丹，左 艷，姜 星

(1.暨南大學(xué)第三附屬醫(yī)院珠海市人民醫(yī)院，廣東 珠海 519000；2.珠海市婦幼保健院，廣東 珠海 519000)

20 世紀(jì)90年代，Panici等[1]提出了宮頸癌新輔助化療概念。新輔助化療抑制腫瘤的效果好，能提高手術(shù)的根治性，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性[2-3]。以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療已成為目前局部晚期(Ib2期及以上)宮頸癌綜合治療方案中的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。順鉑+5-氟尿嘧啶(5-FU)方案是FIGO婦科腫瘤委員會(huì)推薦的宮頸癌化療方案。有研究表明，希羅達(dá)與5-FU療效相當(dāng)，口服方便。本研究應(yīng)用希羅達(dá)聯(lián)合鉑類對(duì)60例患者進(jìn)行新輔助化療，從臨床及組織學(xué)方面觀察療效，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年1月至2010年12月我院及珠海市婦幼保健院收治的宮頸癌患者120例。入選標(biāo)準(zhǔn)：按“FIGO2003宮頸癌臨床分期”Ib2期及以上的有肉眼可測(cè)量病灶的外生型宮頸鱗癌患者，均經(jīng)臨床和病理確診。年齡＜70歲，無(wú)嚴(yán)重腎、心、肺、腦、肝等重要器官功能不全，無(wú)化療禁忌證。Karnofsky評(píng)分≥60分，預(yù)計(jì)生存期超過6個(gè)月。采用隨機(jī)數(shù)字表將120例患者隨機(jī)分為4組，①組：卡鉑+希羅達(dá)，年齡29～66歲，中位年齡54.2歲；②組：順鉑+希羅達(dá)，年齡34～68歲，中位年齡51.2歲；③組：卡鉑+5-FU，年齡30～69歲，中位年齡52.7歲；④組：順鉑+5-FU，年齡27～68歲，中位年齡53.6歲。

1.2 治療方法 ①組：卡鉑AUC 6，第1天靜脈點(diǎn)滴，間隔3周重復(fù)，共用3次；希羅達(dá)2 500 mg/(m2·d)，每日總劑量分早晚兩次于飯后半小時(shí)用水吞服，連服兩周，休息1周，共用6周。②組：順鉑75 mg/m2，第1天靜脈點(diǎn)滴，按常規(guī)水化及利尿，間隔3周重復(fù)，共用3次，希羅達(dá)用法同①組。③組：卡鉑用法同①組；5-FU 4 000 mg/m2，96 h持續(xù)靜脈點(diǎn)滴，共3個(gè)療程，療程間隔3周。④組：順鉑用法同②組，5-FU用法同③組。

1.3 臨床、病理療效指標(biāo)及評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) (1)化療前和第9周初(化療結(jié)束后)通過陰道直接測(cè)量宮頸局部腫瘤病灶最大徑線及垂直徑線，參照WHO實(shí)體瘤客觀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[4]以腫瘤最大徑線及垂直徑線的乘積變化評(píng)定總療效：完全緩解(CR)為腫瘤完全消退，部分緩解(PR)為腫瘤體積縮小50%以上，好轉(zhuǎn)(MR)為腫瘤體積縮小小于50%，無(wú)變化(NC)為腫塊體積無(wú)變化，腫瘤進(jìn)展(PD)為腫瘤增大或有新病灶出現(xiàn)。(CR+PR)為總有效率。(2)各療程化療前后測(cè)量宮頸局部腫瘤病灶最大徑線及垂直徑線，了解各療程病灶的變化情況。(3)對(duì)于第9周初(化療結(jié)束后)四組中臨床有效(CR+PR)的病例，宮頸腫塊明顯者取腫塊帶邊緣部位3～4塊，腫塊不明顯者按1到12點(diǎn)取材4～6塊，常規(guī)病理制片，鏡下觀察。按日本癌癥治療學(xué)會(huì)制定的實(shí)體瘤化療組織學(xué)效果評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[5]分為4級(jí)，0級(jí)：幾乎無(wú)腫瘤細(xì)胞變性和壞死；1級(jí)：2/3以內(nèi)癌組織出現(xiàn)變性、壞死；2級(jí)：2/3以上癌組織出現(xiàn)變性、壞死；3級(jí)：癌組織全部出現(xiàn)壞死、液化，或消失，或被肉芽及纖維組織取代。其中0級(jí)、1級(jí)視為無(wú)效，2級(jí)、3級(jí)視為有效?？傆行?有效例數(shù)/總例數(shù)。(4)毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：按美國(guó)國(guó)立腫瘤研究所NCI-CTC 2.0版抗癌藥急性和亞急性毒性表現(xiàn)和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，分為0～I(xiàn)V度[6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS11.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)，各組療效與療程數(shù)目的關(guān)系采用秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效 ①組臨床有效率(CR+PR)為83.33%，②組為93.33%，③組為76.67%，④組為90.00%；4組臨床有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為4種治療方法差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表l。希羅達(dá)組(①+②組)臨床總有效率為88.33%(53/60)，5-FU組(③+④組)為 83.33%(50/60)；χ2=0.617，P=0.432，P＞0.05，認(rèn)為希羅達(dá)和5-FU兩種化療藥物對(duì)宮頸癌的臨床療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 四組近期臨床療效(3程化療后)比較(例)

2.2 3個(gè)化療療程后療效比較 經(jīng)過3個(gè)化療療程，①組完全緩解、部分緩解、好轉(zhuǎn)的例數(shù)分別為13例、9例和3例，②組分別為16例、8例和4例，③組分別為14例、7例和2例，④組分別為17例、8例和2例。由多個(gè)獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)得出，P=0.867，P＞0.05，認(rèn)為4種治療方法的3個(gè)療程中每一療程效果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 組織學(xué)療效 ①組30例中組織學(xué)有效率(2級(jí)+3級(jí))為76.7%，②組為90%，③組為66.7%，④組為70%，四組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為4種治療方法差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。希羅達(dá)組組織學(xué)總有效率為 83.3%(50/60)，5-FU 組為 68.3%(41/60)；χ2=3.683，P=0.055，P＞0.05，認(rèn)為希羅達(dá)和5-FU兩種化療藥物對(duì)宮頸癌的組織學(xué)療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 四組近期組織學(xué)療效(3個(gè)療程化療后)

2.4 毒副反應(yīng) 四組患者均無(wú)嚴(yán)重的化療相關(guān)不良反應(yīng)。希羅達(dá)組與5-FU組患者骨髓抑制、肝功能損害和消化道反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均＞0.05)。希羅達(dá)組與5-FU組比較靜脈炎發(fā)生率低，而手足綜合征發(fā)生率高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。但手足綜合征均為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，經(jīng)積極臨床及心理治療護(hù)理，癥狀緩解或消失。本文病例無(wú)一例因治療毒性需停止治療或死亡。

3 討 論

手術(shù)和放射治療是目前治療宮頸癌的主要手段，但是不能控制腫瘤周邊的亞臨床病灶或可能存在的全身亞臨床轉(zhuǎn)移灶。宮頸癌新輔助化療是在宮頸癌手術(shù)或放療前，在充分保留腫瘤血供的情況下進(jìn)行的，使腫瘤縮小、局限，提高手術(shù)的根治性并降低癌細(xì)胞活力，使之不易在術(shù)中播散，還可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性，起到放療增敏劑的作用[2-3]。2003年FIGO推薦Ib2和IIa期巨塊型宮頸癌患者初次治療可選擇新輔助化療3個(gè)療程，隨后給予根治性治療[7]。順鉑+5-FU方案是FIGO婦科腫瘤委員會(huì)推薦的宮頸癌化療方案?？ㄣK是第二代鉑類藥物，臨床療效確切，但其胃腸道副反應(yīng)、腎毒性和神經(jīng)毒性均較順鉑低，更易被患者接受[8]，但至今沒有對(duì)照性試驗(yàn)從實(shí)驗(yàn)和臨床進(jìn)行順鉑和卡鉑的療效對(duì)比。5-FU是另一個(gè)公認(rèn)有效的宮頸癌化療藥物，體外研究表明5-FU的療效是時(shí)間與劑量依賴的[9]。但是5-FU超過96 h的持續(xù)靜脈點(diǎn)滴用法使患者需忍受較長(zhǎng)時(shí)間的痛苦，而且超過50%的患者出現(xiàn)不同程度的靜脈炎[10]。

希羅達(dá)為新一代口服氟尿嘧啶類藥物，是一種對(duì)腫瘤細(xì)胞有選擇性的口服細(xì)胞毒制劑，本身無(wú)細(xì)胞毒性，但口服可在體內(nèi)以完整的分子通過腸黏膜，迅速被人體完全吸收，在肝臟和腫瘤組織內(nèi)經(jīng)過一系列作用，轉(zhuǎn)化為具有細(xì)胞毒性的5-FU，在腫瘤組織中的濃度明顯高于正常組織，克服了傳統(tǒng)化療藥物在身體的分布規(guī)律，在達(dá)到抗腫瘤治療效果的同時(shí)，最大程度的降低了對(duì)正常組織的損害，減少了不良反應(yīng)。該藥于1998年4月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于晚期乳腺癌或晚期結(jié)腸和直腸癌的二線化療，達(dá)到一定的緩解率[11]。有研究表明希羅達(dá)在食管癌、賁門癌和胃癌治療中可以取代氟尿嘧啶[12]。

本研究表明，希羅達(dá)和5-FU聯(lián)合順鉑或卡鉑的近期臨床及組織學(xué)化療療效均相近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與吳淑卿等[13]的研究結(jié)論一致，其組織學(xué)療效與紫杉醇聯(lián)合順鉑的療效相當(dāng)[14]。3個(gè)療程中每一個(gè)療程的治療效果差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，希羅達(dá)聯(lián)合順鉑或卡鉑進(jìn)行1～3個(gè)療程的化療方案，用于局部巨塊型宮頸癌術(shù)前或放療前輔助治療，有較好的近期療效。與目前公認(rèn)的鉑類聯(lián)合5-Fu方案比較，口服希羅達(dá)使長(zhǎng)期持續(xù)每日用藥成為可能，其效果和5-Fu持續(xù)靜脈輸注相比，療效相當(dāng)，價(jià)格低廉，可在門診使用，緩解癌癥患者住院的緊張焦慮情緒，方便家人護(hù)理，同時(shí)能避免中心靜脈通道的并發(fā)癥和不便，使患者更容易接受并順利的完成化療。希羅達(dá)聯(lián)合鉑類方案，可作為宮頸癌新輔助化療的治療方案，其遠(yuǎn)期效果有待于進(jìn)一步深入研究及更大的樣本量來(lái)驗(yàn)證。

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