乳酸菌IIa類細(xì)菌素抗菌機(jī)制的研究

飼用微生物工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 胡小媛 王安如＊

大北農(nóng)科技集團(tuán)

福建師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 黃建忠＊

農(nóng)業(yè)部飼料生物技術(shù)重點(diǎn)開(kāi)放實(shí)驗(yàn)室 滕 達(dá) 王建華＊

中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院飼料研究所

細(xì)菌素是由某些細(xì)菌染色體或質(zhì)粒編碼、核糖體合成、具有抗菌活性的多肽或蛋白質(zhì)（Deegan等，2006），主要作用于與產(chǎn)生菌親緣關(guān)系近的菌株（Gautam和Sharma，2009）。迄今已有許多細(xì)菌素得到分離和鑒定，以乳酸菌產(chǎn)生的細(xì)菌素居多，在細(xì)菌素?cái)?shù)據(jù)庫(kù)中，乳酸菌細(xì)菌素約占65%。據(jù)統(tǒng)計(jì)，已有129種乳酸菌細(xì)菌素被報(bào)道，其中IIa類39種，約占30%。IIa類細(xì)菌素除了二硫鍵形成之外無(wú)其他翻譯后修飾，相對(duì)于其他細(xì)菌素具較簡(jiǎn)單結(jié)構(gòu)，因此被廣泛用于異源表達(dá)研究，并相繼在乳酸菌、大腸桿菌、酵母等系統(tǒng)中得到成功表達(dá)（Lohans和Vederas，2012）。本文從細(xì)胞及分子水平上歸納總結(jié)了乳酸菌IIa類細(xì)菌素的抗菌機(jī)制及其在動(dòng)物消化道中的抗菌作用研究進(jìn)展。

1 乳酸菌IIa類細(xì)菌素的理化特性與生物學(xué)功能

根據(jù)基本結(jié)構(gòu)及性質(zhì)，可將乳酸菌細(xì)菌素分為三大類（表1），其中IIa類乳酸菌細(xì)菌素是數(shù)量最多且研究比較廣泛及深入的一類。IIa類細(xì)菌素成熟肽多含37～48個(gè)氨基酸，其肽鏈大致分為兩個(gè)區(qū)域：帶正電荷、高保守的親水性N端，低保守的兩親性或疏水性C端。在高保守區(qū)N端含1個(gè)“片球菌素盒”即YGNGV/L共有序列，兩個(gè)半胱氨酸形成一個(gè)二硫鍵（Nes等，2007）。有些細(xì)菌素C端也有1個(gè)二硫鍵，如pediocin PA-1/AcH、divercin V41、enterocin A 等。 核磁共振（NMR）分析 5種 IIa類細(xì)菌素 leucocin A、carnobacteriocin B2、curvacin A、sakacin P及 sakacin P 突變體的結(jié)構(gòu)顯示，N端形成β片層結(jié)構(gòu)，由一個(gè)保守二硫鍵穩(wěn)定其結(jié)構(gòu)（Fimland等，2005）。C端為兩親性α螺旋，延伸的C末端形成發(fā)夾樣結(jié)構(gòu)，含2個(gè)二硫鍵的IIa類細(xì)菌素則依靠C端二硫鍵穩(wěn)定此發(fā)夾結(jié)構(gòu)（Drider等，2006）。

IIa類細(xì)菌素具高等電點(diǎn)，pI為8～10；對(duì)熱穩(wěn)定，如plantaricin 423經(jīng)100℃、60 min仍保持50%活性；對(duì)酸堿耐受性強(qiáng)，在pH 2～11仍保持大部分活性；對(duì)胃蛋白酶、胰蛋白酶、木瓜蛋白酶、蛋白酶k等敏感，對(duì)α-淀粉酶和脂肪酶不敏感（Herranz等，2001a；Reenen 等，1998）。 除了對(duì)產(chǎn)生菌親緣關(guān)系近的細(xì)菌及李斯特氏菌有抑制作用外，有些寬抑菌譜細(xì)菌素，如enterocin P、pediocin PA-1等也可抑制親緣關(guān)系較遠(yuǎn)的革蘭氏陽(yáng)性菌，如金黃色葡萄球菌、梭狀芽孢桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌等（Gautam 和 Sharma，2009；Cintas等，1997）。

表1 乳酸菌細(xì)菌素的分類

2 IIa類細(xì)菌素作用機(jī)制

2.1 細(xì)胞水平 IIa類細(xì)菌素主要通過(guò)破壞靶細(xì)胞膜穩(wěn)定性導(dǎo)致胞內(nèi)K＋、磷酸鹽、氨基酸、ATP及其他小分子物質(zhì)外泄，細(xì)胞質(zhì)子動(dòng)力（△ψ-跨膜電勢(shì)和△pH-pH梯度）下降或崩潰，ATP耗竭，從而殺死細(xì)胞（Kjos等，2009；趙愛(ài)珍，2004）。研究報(bào)道，mesentericin Y105（600AU）可使單增李斯特氏菌膜電位在10 min內(nèi)降低45%，還能抑制亮氨酸和谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)，使氨基酸在細(xì)胞內(nèi)累積之前排出胞外（Maftah等，1993）。bavaricin MN以濃度依賴方式快速降低單增李斯特氏菌膜電位，濃度達(dá)9.0 μg/mL時(shí)靶細(xì)胞膜電位下降 85%（Kaiser和Montville，1996）。 另有報(bào)道，enterocin P 盡管不影響屎腸球菌Enterococcus faecium T136的跨膜pH梯度，但能降低跨膜電位，在靶細(xì)胞質(zhì)膜上形成特定K+通道導(dǎo)致K+外流，引起靶細(xì)胞死亡（Herranz等，2001b）。

帶正電荷的親水性N端β片層結(jié)構(gòu)通過(guò)靜電作用先與靶細(xì)胞膜上陰離子磷脂頭部極性殘基結(jié)合（Deegan 等，2006；Kazazic 等，2002），然后疏水性C端與膜脂?；溩饔貌迦氲郊?xì)胞膜疏水區(qū)，進(jìn)而形成跨膜螺旋結(jié)構(gòu)，介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)各種物質(zhì)及能量泄漏，引起細(xì)胞死亡（Chen等，1997；Fimland等，1996）。C端是細(xì)菌素靶細(xì)胞特異性的關(guān)鍵決定區(qū)（Todorov，2009）。細(xì)菌素C端定點(diǎn)突變后，靶細(xì)胞特異性發(fā)生改變，早期有研究者將不同細(xì)菌素的N端和C端進(jìn)行雜交得到新細(xì)菌素，其靶細(xì)胞特異性類似于C端來(lái)源的母體細(xì)菌素（Fimland 等，2005；Fimland 等，1996）。 這些證據(jù)均表明，C端為IIa類細(xì)菌素靶細(xì)胞特異性的決定區(qū)。

2.2 分子水平 大多數(shù)IIa類細(xì)菌素殺菌作用具特異性，緣于細(xì)菌素C-端的特異性決定區(qū)與靶細(xì)胞膜表面特異受體相互作用（Kjos等，2011）。來(lái)源于pediocin PA-1 C端的15肽抑制細(xì)菌素pediocin PA-1對(duì)靶細(xì)胞的作用，而對(duì)其他細(xì)菌素?zé)o抑制作用或抑制程度較輕。研究認(rèn)為，是由于15肽與細(xì)菌素pediocin PA-1競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合靶細(xì)胞膜中的受體的原因（Fimland等，1998）。有研究報(bào)道，IIa類細(xì)菌素是以靶細(xì)胞膜中的甘露糖透性酶EIItMan為受體，該受體屬磷酸轉(zhuǎn)移酶系統(tǒng)PTS，在一些細(xì)菌中主要負(fù)責(zé)糖的運(yùn)輸和磷酸化（Stoll和Goebel，2010；Drider等，2006）。 甘露糖磷酸轉(zhuǎn)移酶系統(tǒng)Man-PTS中的 EIItMan由 IIA、IIB、IIC及 IID 四個(gè)結(jié)構(gòu)域組成，形成2～4個(gè)亞基，如單增李斯特氏菌的EIItMan由3個(gè)亞基組成（IIA和IIB融合成一個(gè)亞基），由mptACD操縱子編碼，其中IIA和IIB位于細(xì)胞質(zhì)，參與磷酸化；IIC和IID位于膜上，參與甘露糖轉(zhuǎn)運(yùn) （Kjos等，2011；Tessema 等，2011）。有研究表明，在單增李斯特氏菌和糞腸球菌中，編碼EIItMan的mpt操縱子定向變異會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)細(xì)菌素失去敏感性 （Dalet等，2001；Hechard等，2001）。mpt操縱子的轉(zhuǎn)錄由rpoN基因編碼的σ54因子控制，該因子可選擇性識(shí)別啟動(dòng)子序列，負(fù)責(zé)特定基因的轉(zhuǎn)錄（Drider等，2006）。15年前有人構(gòu)建單增李斯特氏菌轉(zhuǎn)座子突變體，發(fā)現(xiàn)rpoN基因缺失突變體對(duì)mesentericin Y105失去敏感性，突變體重獲rpoN基因后又恢復(fù)了敏感特性，類似現(xiàn)象在其他細(xì)菌如糞腸球菌中也存在 （Dalet等，2000；Robichon 等，1997）。 另外，甘油磷酰二酯磷酸二酯酶（GlpQ）、磷酸二酯酶（PDE）基因表達(dá)也會(huì)影響細(xì)菌對(duì)IIa類細(xì)菌素的敏感性，分別缺失rpoN、GlpQ及PDE基因的糞腸球菌JH2-2突變體均對(duì)IIa類細(xì)菌素divercin V41的敏感性降低，降低程度為：缺rpoN突變體>缺glpQ突變體>缺PDE 突變體（Calvez等，2007）。

Ramnath等（2004）將單增李斯特氏菌（Listeria.monocytogenes）的mptACD操縱子轉(zhuǎn)入對(duì)IIa類細(xì)菌素不敏感的乳酸乳球菌Lactococcus lactis中表達(dá)，發(fā)現(xiàn)重組菌株對(duì)各IIa類細(xì)菌素均敏感，且不同菌株mpt表達(dá)差異影響重組子對(duì)細(xì)菌素的敏感程度 （Kjos等，2009）。 說(shuō)明，EIItMan確實(shí)作為IIa類細(xì)菌素受體在特異性和敏感性中起作用。在細(xì)菌素產(chǎn)生菌中，同源免疫蛋白以細(xì)菌素依賴方式結(jié)合在此受體上，防止自殺 （Diep等，2007）。EIItMan的IIC和IID位于膜上，可能是真正的受體結(jié)構(gòu)域。L.monocytogenes的mptACD操縱子的每個(gè)基因分別在L.lactis中表達(dá)，結(jié)果顯示，只單獨(dú)表達(dá)mptC就足以使重組菌對(duì)IIa類細(xì)菌素敏感，進(jìn)而說(shuō)明IIC是IIa類細(xì)菌素在靶細(xì)胞膜上的特異受體（Ramnath，2004）。 Kjos等（2010）用敏感 L.monocytogenes的甘露糖磷酸轉(zhuǎn)移酶基因mpt和非敏感性L.lactis的甘露糖磷酸轉(zhuǎn)移酶基因ptn設(shè)計(jì)了一系列Man-PTS嵌合體和突變體，結(jié)果也顯示IIC是IIa類細(xì)菌素作用于靶細(xì)胞的特異受體。

但并非所有細(xì)菌的甘露糖透性酶均可以作為IIa類細(xì)菌素受體。Kjos等（2009）對(duì)大量細(xì)菌的甘露糖磷酸轉(zhuǎn)移酶系統(tǒng)Man-PTS進(jìn)行了遺傳進(jìn)化分析，將其分為三大類，只有第一類可作為IIa細(xì)菌素的作用受體，三個(gè)序列α、β、γ區(qū)域?qū)⒌谝活惻c其他兩類區(qū)別開(kāi)來(lái)（Kjos等，2009）。另外，Man-PTS表達(dá)水平并不是決定細(xì)菌是否對(duì)細(xì)菌素敏感的唯一因素，有些對(duì)細(xì)菌素不敏感的細(xì)菌中Man-PTS表達(dá)水平與敏感菌相當(dāng)，其確切機(jī)制尚無(wú)定論（Kjos等，2011）。有試驗(yàn)表明，細(xì)菌細(xì)胞膜組分，如脂質(zhì)、丙氨酸含量及靶細(xì)胞膜表面電荷等也是影響其細(xì)菌素敏感性的因子 （Kjos等，2011；Vadyvaloo，2004）。由于IIa類細(xì)菌素作用于靶細(xì)胞的第一步是由其帶正電荷的N端與靶細(xì)胞膜陰離子磷脂頭部極性殘基結(jié)合，所以靶膜脂質(zhì)組成、電荷改變等理當(dāng)會(huì)影響細(xì)菌素對(duì)靶細(xì)胞膜的親和力，從而影響細(xì)菌素活性。

3 IIa類細(xì)菌素及其產(chǎn)生菌在動(dòng)物消化道內(nèi)的作用

抗生素長(zhǎng)期和廣泛使用導(dǎo)致大量病原菌產(chǎn)生不同程度耐藥性，嚴(yán)重威脅人畜健康。開(kāi)發(fā)能有效抑制病原菌、對(duì)益生菌無(wú)害、無(wú)殘留，且不產(chǎn)生耐藥性的新型抗生物質(zhì)迫在眉睫。

目前，細(xì)菌素作為飼料添加劑的研究報(bào)道很少，近年有關(guān)細(xì)菌素產(chǎn)生菌在動(dòng)物體內(nèi)抑制病原菌的報(bào)道較多，如用IIa類細(xì)菌素enterocin A產(chǎn)生菌E.faecium EK13飼喂感染Salmonella dusseldorf SA31的日本鵪鶉及感染Escherichia coli的豬仔，減少了日本鵪鶉盲腸和糞便中S.dusseldorf SA31數(shù)量，降低了豬仔糞便中E.coli數(shù)量（Strompfová 等，2006；Lauková 等，2003）。 給腸道已定植耐萬(wàn)古霉素腸球菌的小鼠每天口服IIa類細(xì)菌素pediocin PA-1產(chǎn)生菌片腸球菌MM33，3 d后耐藥菌濃度比對(duì)照組減少78 CFU/g，對(duì)照組無(wú)明顯變化，其機(jī)制有待進(jìn)一步探討（Millette等，2008）。此外，利用IIa類細(xì)菌素作為體內(nèi)治療藥物控制細(xì)菌感染研究正成為一個(gè)迅速發(fā)展的領(lǐng)域（Lohans和 Vederas，2012）。 用小鼠模型研究細(xì)菌素在體內(nèi)對(duì)L.monocytogenes的抑制效果，給感染L.monocytogenes的小鼠口服 250 μg/d純細(xì)菌素pediocin PA-1，腸道目標(biāo)菌菌數(shù)在第3、6天及9天分別比對(duì)照組減少10、251CFU和25 CFU，第3天時(shí)肝臟和脾臟目標(biāo)菌菌數(shù)分別減少159 CFU和1259 CFU，第6天肝臟和脾臟中已無(wú)目標(biāo)菌檢出，且不影響小鼠采食量、體重以及腸道正常菌群；另一處理是給感染L.monocytogenes小鼠靜脈注射 2 μg的divercinV41，目標(biāo)菌數(shù)比對(duì)照組減少2.0×105CFU，而先注射divercin V41后感染目標(biāo)菌的小鼠，其目標(biāo)菌數(shù)減少1.3×103CFU（Dabour等，2009；Rihakova 等，2009）。IIa 類細(xì)菌素對(duì)胃蛋白酶、胰蛋白酶等敏感，因此其應(yīng)用范圍和效果受到 限 制 （Lohans 和 Vederas，2012）。Kheadr 等（2010）在模擬胃腸道環(huán)境加入純細(xì)菌素pediocin PA-1，處理90 min后，該細(xì)菌素仍保持部分活性，到十二指腸才完全失活。胃腸復(fù)雜環(huán)境及豐富的酶不利于細(xì)菌素到達(dá)靶位點(diǎn)發(fā)揮作用，采用特殊材料包被細(xì)菌素被認(rèn)為是解決此問(wèn)題的有效途徑之一（Kheadr等，2010；Colas等，2007）。

4 結(jié)語(yǔ)

IIa類細(xì)菌素大多由乳酸菌產(chǎn)生，少數(shù)IIa類細(xì)菌素由芽孢桿菌產(chǎn)生 （如bacillocin 602和bacillocin 1580）。乳酸菌和芽孢桿菌作為益生菌已在食品和飼料領(lǐng)域廣泛應(yīng)用，但其益生機(jī)制尚待進(jìn)一步深入研究。今后工作重點(diǎn)為以下幾個(gè)方面：（1）將細(xì)菌素作為此類益生菌遺傳改良的重要篩選指標(biāo)，定向突變和篩選高產(chǎn)細(xì)菌素菌株；（2）利用分子手段改良優(yōu)化細(xì)菌素序列與結(jié)構(gòu)，構(gòu)建高產(chǎn)重組菌株；（3）提高目標(biāo)益生成分的抗菌活性和結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性；（4）注意突破細(xì)菌素對(duì)蛋白酶敏感、口服受限的瓶頸，探索有效運(yùn)載和包被技術(shù)；（5）應(yīng)用細(xì)菌素部分替代常規(guī)飼料抗生素的配套技術(shù)，為飼料抗生素減量使用做好鋪墊。相信隨著相關(guān)研究不斷深入，細(xì)菌素在飼料安全、健康養(yǎng)殖方面將發(fā)揮重要的技術(shù)支持作用。

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