含苯并噠嗪酮結(jié)構(gòu)的2,5-二取代-1,3,4-噻二唑衍生物的超聲波輻射合成及表征

張宇航

（遼寧師范大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，遼寧 大連 116029）

含苯并噠嗪酮結(jié)構(gòu)的2,5-二取代-1,3,4-噻二唑衍生物的超聲波輻射合成及表征

張宇航

（遼寧師范大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，遼寧 大連 116029）

本文簡述了苯并噠嗪類化合物的合成以及應(yīng)用價值.并以苯肼和鄰苯二甲酸酐為原料，合成了2-苯基-6-醚氧乙?；?3-苯并噠嗪酮該重要中間體，并以此為原料，在超聲波輻射下合成了三個苯并噠嗪衍生物及新的目標產(chǎn)物2-[2-苯基-4,5-苯并-3-噠嗪酮-6-氧甲基]-5-N-苯基-1,3,4-噻二唑，產(chǎn)物用熔點、I R進行了結(jié)構(gòu)表征.

2-[2-苯基-4,5-苯并-3-噠嗪酮-6-氧甲基]-5-N-苯基-1,3,4-噻二唑；超聲波輻射；合成；表征

1 前言

1.1 苯并噠嗪酮類化合物的用途

苯并噠嗪，又稱酞嗪（P h t h a l a z i n e s），因結(jié)構(gòu)中含有兩個氮原子和氧乙酰氨基，該特殊結(jié)構(gòu)使得此類化合物及其衍生物都具有良好的生物活性，因此常出現(xiàn)在治療糖尿病和高血壓的藥物中[1].

苯并噠嗪酮氨基硫脲具有噠嗪類化合物的性質(zhì)，有抗原蟲、抗鞭毛蟲及阿巴米等多種藥理活性[2]，一些噠嗪酮類化合物還具有抗高血壓、利尿以及中樞神經(jīng)抑制作用[3]，同時具有抑制血小板聚集的作用.此外，還可以作為鈣增敏劑用于治療心功能障礙和心衰竭的強心藥，具有很強的生物活性[4-6].

另外苯并噠嗪酮氨基硫脲屬于酰氨基硫脲類化合物，該種化合物也是一類具有極高活性的物質(zhì)，具有廣泛且普遍的抗菌作用，也有促進植物生長的效用[7]，在農(nóng)藥化學(xué)、藥物化學(xué)、環(huán)境監(jiān)測和生物代謝以及化工生產(chǎn)等方面都具有廣泛的潛在應(yīng)用.

1.2 噻二唑類化合物的用途

噻二唑，作為五元雜環(huán)化合物，可以作用在其他的藥物結(jié)構(gòu)上，進而加強藥效，并且有很強的選擇性.1，3，4—噻二唑衍生物具有緊密穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，其承載能力和潤滑性較好，可以在金屬表面形成保護膜，從而阻止金屬間的直接接觸，起到抗磨和耐極壓的作用，并且這類添加劑不含P和重金屬元素，為無灰型添加劑，在潤滑油工業(yè)上被稱為T 561，作為極壓耐磨劑使用[2].此外，它們還具有一定的抗氧化及防止金屬鈍化等多方面的功能，常作為添加劑[9,10].除此之外，利用噻二唑衍生物可以被植物細胞和微菌孢子吸收的特性，可以制得抗菌藥、驅(qū)蟲藥、植物生長調(diào)節(jié)劑等[11].

鑒于以上廣泛應(yīng)用，我們合成苯并噠嗪硫脲并將其進一步環(huán)化成為噻二唑衍生物，再對他們的結(jié)構(gòu)進行表征. 1.3 苯并噠嗪酮及其衍生物的合成方法

由于苯并噠嗪酮類化合物具有的特殊結(jié)構(gòu)，使其具備多種化學(xué)特效以及生物功效，已經(jīng)應(yīng)用到臨床醫(yī)療、治療之中，但對其合成方法以及結(jié)構(gòu)的不斷補充和完善，以獲得具有高活性、低毒性的新品種，還在研究之中.

1.3.1 苯并噠嗪酮的常規(guī)合成方法

2008年，周勇[13]等報道了苯并噠嗪酮類葡萄糖苷化合物的合成與表征，合成了鮮見文獻報道的苯并噠嗪酮糖苷類化合物，該合成方法采用K2C O3作為催化劑，方法簡單，產(chǎn)率較高.

1.3.2 硫脲類化合物的合成方法[10]

以異硫氰酸酯和胺為起始原料合成硫脲類化合物的反應(yīng)普遍在有毒且有揮發(fā)性的有機溶劑中進行，很少于綠色溶劑里發(fā)生.2007年，X i a o科研組[9]將肉桂酰異硫氰酸酯、取代氨基與離子液體四氟硼酸1-丁基-3-甲基咪唑鹽于室溫下混合攪拌可合成一系列肉桂酰基硫脲，產(chǎn)率高達98.3%.該方法的優(yōu)點在于反應(yīng)時間短，易于操作，后處理簡單，環(huán)境友好，離子液體經(jīng)簡單處理后可循環(huán)使用至少九次. 1.4噻二唑的合成方法[6]

以氨基硫脲為原料，在三氯氧磷、磷酸、硫酸、鹽酸等酸性條件下與羧酸、酸酐、酰氯反應(yīng),或與C S2在D M F條件下直接關(guān)環(huán)，得到1,3,4-噻二唑衍生物.

綜上可知，用于合成苯并噠嗪類化合物和氨基硫脲類化合物的原料和方法至今已有很多種，并且日益成熟，但大多存在一定的不足之處.因此，如何開發(fā)一種簡單方便、高效并且對環(huán)境友好的合成方法，在倡導(dǎo)“綠色化學(xué)”的今天具有十分重要的研究意義.

2 立題依據(jù)

由上述文獻可知，苯并噠嗪及噻二唑衍生物各自廣泛的生理活性和藥理活性，使得他們在農(nóng)藥以及藥物方面的開發(fā)和利用之中具有廣闊的應(yīng)用前景.為了尋找一種低毒、具有較強生物活性的新型藥物或為新化合物的合成提供重要的中間體，同時探索合成苯并噠嗪硫脲及噻二唑衍生物的新方法，因此本課題設(shè)計，用超聲波法合成目標產(chǎn)物，即2-[2-苯基-4,5-苯并-3-噠嗪酮-6-氧甲基]-5-N-苯基-1,3,4-噻二唑.期待目標產(chǎn)物具有高產(chǎn)率、高效率、高應(yīng)用率的研究意義以及合成價值.

3 實驗部分

3.1 最終產(chǎn)物合成路線輻射1 h，溫度控制在55℃左右，得白色濁液.冷卻，抽濾并用無水乙醇洗滌，然后用乙氰試劑重結(jié)晶.得白色固體1.27 g. 3.4目標產(chǎn)物的合成

取1 m L濃H2S O4于10 m L三角瓶中，冰水浴下逐次加入0.22 g（0.5 m m o l）1-[2-苯基-4、5-苯并-3-噠嗪酮-6-氧乙?；鵠-4-苯基氨基硫脲，直至固體完全溶解.在超聲波中輻射1 h，溫度控制在15℃左右.反應(yīng)結(jié)束后，用滴管將液體小心滴到少量碎冰上，有白色固體析出.冰水浴中，滴加飽和N a2C O3溶液至p H=9，抽濾，用冰水洗滌至中性，得白色固體0.16 g.

目標產(chǎn)物的物理數(shù)據(jù)見表1，I R數(shù)據(jù)見表2.

4 結(jié)果與討論

4.1 目標產(chǎn)物的物理常數(shù)及波譜數(shù)據(jù)

3.2 儀器與藥品

儀器：WG H-30型雙光束紅外分光光度計，K B r壓片；X-5顯微熔點測定儀（溫度未校正）；加熱套；電動攪拌器；有機合成玻璃儀器.

藥品：苯肼，鄰苯二甲酸酐，氯乙酸乙酯，濃鹽酸（38%），無水碳酸鉀固體，N a H C O3固體，N a2C O3固體，K I固體，無水丙酮，80%水合肼，自制異硫氰酸苯酯，乙氰試劑，無水乙醇.所用試劑均為試劑公司購買的分析純藥品.

3.3 中間體化合物的合成[12-13]

3.3.1 化合物1的合成

室溫下，在裝有磁力攪拌器、溫度計和冷凝管的100 m L三口瓶中加入5.40 g（40 m m o l）苯肼、50 m L水，并用滴管慢慢滴入20 m L濃H C l，攪拌，邊滴邊伴隨有白色固體生成，白煙、有大量氣泡且放熱.用加熱套加熱至黃色液體澄清后，向其中加入7.40 g（40 m m o l）鄰苯二甲酸酐，加熱、回流，液體顏色逐漸加深，有淡黃色固體生成.反應(yīng)5 h后停止加熱，靜置冷卻至室溫.將產(chǎn)物用10%N a H C O3溶液洗滌至p H≈8后，抽濾，用水洗滌產(chǎn)物至中性，得淡黃色固體10.82 g.

3.3.2 化合物2的合成

在100 m L三角瓶中加入2.38 g（10 m m o l）2-苯基-6-羥基-4、5-苯并-3-噠嗪酮、35 m L無水丙酮和1.60 g（13 m m o l）氯乙酸乙酯，并加入2.07 g（15 m m o l）無水K2C O3和0.75 g（4.5 m m o l）K I，混合均勻后放入超聲波中輻射1 h，溫度控制在60℃左右.待超聲波結(jié)束后，得淡黃色上清液和下層白色固體.趁熱過濾后，將濾液濃縮至7.5 m L，有白色固體析出，用無水乙醇洗滌后將所得固體進行重結(jié)晶，得白色粉末固體1.71 g.

3.3.3 化合物3的合成

將1.30 g（4 m m o l）2-苯基-4、5苯并-3-噠嗪酮-6-醚氧乙酸乙酯加入到100 m L三角瓶中，加入12 m L無水乙醇，放入超聲波中震蕩至固體全部溶解，再向其中加入2 m L 80%水合肼，繼續(xù)放入超聲波中輻射1 h，溫度控制在60℃左右，有白色固體生成，冷卻并進行抽濾，產(chǎn)物用無水乙醇洗滌.得白色固體1.07 g.

3.3.4 化合物4的合成

在100 m L三角瓶中將0.96 g（3.10 m m o l）自制異硫氰酸苯酯溶于40 m L乙醇中，向其中加入0.42 g（3.10 m m o l）2-苯基-6-醚氧乙酰肼基-4、5-苯并-3-噠嗪酮，在超聲波中

表1 目標產(chǎn)物的產(chǎn)量、產(chǎn)率、熔點和狀態(tài)

表2 目標產(chǎn)物的I R譜數(shù)據(jù)

4.2 結(jié)論與討論

對目標產(chǎn)物進行譜圖分析.由I R圖可知，目標產(chǎn)物在3436 c m-1處出現(xiàn)的寬吸收峰為N-H的伸縮振動吸收峰；在3076 c m-1處出現(xiàn)的強吸收峰為苯環(huán)C-H的伸縮吸收峰；在2940 c m-1處出現(xiàn)的強吸收峰為飽和C-H伸縮振動吸收峰；在1668 c m-1處出現(xiàn)的強吸收峰為C=O伸縮振動吸收峰；在1624 c m-1處出現(xiàn)的強吸收峰為C=N伸縮振動吸收峰；1600～1456 c m-1處出現(xiàn)的吸收峰為苯環(huán)上碳骨架伸縮振動吸收峰；在1186 c m-1，1094 c m-1，1024 c m-1出現(xiàn)的吸收峰為C-O、C-S伸縮振動吸收峰.

本次試驗，我用超聲波輻射法，簡單高效地得到了四個已知物和一個未知物，根據(jù)譜圖分析，基本確定各個官能團的存在，初步證明了各化合物已被合成.實踐證明，超聲波輻射法具有反應(yīng)時間短，條件溫和，產(chǎn)率高，副反應(yīng)少等優(yōu)點，為合成苯并噠嗪噻二唑類化合物提供了一種簡單而有效的方法.

〔1〕李東.具有噠嗪酮骨架結(jié)構(gòu)類雜環(huán)化合物的合成研究[D].揚州大學(xué)，2008.

〔2〕Xu,F.-R.;Wang,S.-Y.;Xu,P;Li,H,;Hu,C,-F.;Ouyang,L. Chem.J.Chin.Univ.1995,16(8)1254(in Chinese).

〔3〕孫亮，黃曉瑾，范頌杰，俞世沖，吳秋業(yè).6-(4-取代乙酰氨基苯基)-4，5-二氫-3(2H)噠嗪酮衍生物的合成及其抑制血小板聚集活性,藥學(xué)實踐雜志，2008（26）：278.

〔4〕嵇揚，曾國錢，芮耀誠，兩種噠嗪酮衍生物對小鼠腹腔巨噬細胞體外釋放腫瘤壞死因子的影響[J].中國醫(yī)藥學(xué)雜志，2001（36）：95.

O 622.4

A

1673-260 X（2012）09-0025-02