培美曲塞聯(lián)合吉西他濱治療晚期轉移性乳腺癌的療效

蘆 珊

（江西省腫瘤醫(yī)院內三科，南昌 330029）

乳腺癌是婦女常見的惡性腫瘤，有50%的乳腺癌患者診斷時即為晚期，應用常規(guī)的全身化療、內分泌治療及放療，中位生存期僅為 18～24個月[1]。在我國，其發(fā)病率升高，而死亡率下降，應歸于多年來新藥的不斷出現(xiàn)，尤其是蒽環(huán)類及紫衫類藥物的普遍應用。隨著對蒽環(huán)類及紫衫類藥物耐藥，治療失敗的晚期乳腺癌增多，選擇更好的二線解救方案非常必要。吉西他濱和培美曲塞單藥均對乳腺癌有效，且國內外多項試驗結果顯示，兩藥聯(lián)合有協(xié)同作用[2－5]。本研究通過對培美曲塞聯(lián)合吉西他濱治療多次化療失敗的晚期乳腺癌的臨床療效及不良反應進行分析，以期獲得治療晚期乳腺癌新的思路和方法。

1 資料和方法

1.1 病例資料

2010年2月至2012年6月江西省腫瘤醫(yī)院收治50例晚期轉移性乳腺癌患者，均為女性，年齡33～68歲，中位年齡53歲，均經病理證實。其中淋巴結轉移36例，肺轉移15例，骨轉移9例，胸壁轉移6例，肝轉移5例。所有患者均曾使用蒽環(huán)類及紫衫類藥物治療失敗，有影像學可測量或可評估的病灶，之前未接受吉西他濱和培美曲塞的化療；預計生存時間＞3個月；血常規(guī)、肝腎功能及心電圖正常；均簽署治療同意書。

1.2 治療方法

吉西他濱（哈爾濱譽衡藥業(yè)股份公司，批號：100331）1 000 mg·m-2，靜脈注射，第 1、8 天；培美曲塞（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批號：100501）500 mg·m-2，靜脈注射，第 1天（注射完吉西他濱后90 min）；同時補充葉酸及維生素B12支持，地塞米松預處理，減少皮疹發(fā)生。每21 d為1周期，所有病例均接受至少2周期的治療。

1.3 療效及不良反應評價標準

根據(jù)RECIST1.0標準評價療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進展（PD）。 以CR+PR計算有效率（RR），以CR+PR+SD計算疾病控制率（DCR）。疾病進展時間（TTP）為從開始化療至出現(xiàn)病情進展的時間。不良反應按照美國國立癌癥研究所NCI抗癌藥物不良反應分度標準分為Ⅰ—Ⅳ度。每周復查肝腎功能、心電圖及1～2次血常規(guī)。每2周期進行療效評價、復查影像學檢查及測量病灶。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件包進行數(shù)據(jù)處理，Kaplan-Meier法繪制生存曲線，分類資料均以百分比進行描述。

2 結果

2.1 近期療效

50例患者均可評價療效，共完成224個周期的化療，中位治療5個周期（2～8個周期）。全組CR 1例（2%），PR 11 例（22%），SD 9 例（18%），PD 29 例（58%）。 RR 24%（12/50），DCR 42%(21/50)。

2.2 生存期

本組患者TTP為2.2～11個月，中位TTP為4.1個月；生存期（OS）為3.8～28.5個月，中位OS為11.7個月。見封四圖1-2。

2.3 不良反應

Ⅲ—Ⅳ度不良反應主要為骨髓抑制，其中粒細胞減少32例（64%），血小板減少12例（24%），給予G-CSF升白細胞，IL-11升血小板處理后恢復正常，有可逆性。其次表現(xiàn)為疲乏6例（12%），惡心、嘔吐4例（8%），皮疹3例（6%）等，對癥處理后恢復正常。未出現(xiàn)因不能耐受的不良反應而終止治療。50例患者不良反應發(fā)生情況及分級見表1。

表1 50例患者不良反應發(fā)生情況及分級

3 討論

我國女性乳腺癌的發(fā)病率和死亡率正呈逐年上升勢頭，據(jù)統(tǒng)計，全國每年有4萬多婦女死于本病，乳腺癌已成為嚴重威脅我國女性生命的嚴重疾病之一[5]。隨著蒽環(huán)類及紫衫類藥物在乳腺癌輔助治療及一線解救治療的廣泛應用，給多數(shù)患者帶來生存受益，但仍有20%～30%的患者出現(xiàn)耐藥復發(fā)。對于耐藥的轉移性乳腺癌患者，二線的解救化療暫無標準的化療方案。為此，筆者嘗試應用培美曲塞聯(lián)合吉西他濱治療化療失敗的晚期轉移性乳腺癌，結果令人滿意。

培美曲塞是一種新型抗葉酸藥，能夠抑制葉酸代謝過程中多個生物酶，從而抑制嘧啶和嘌呤生物的合成，達到抑制腫瘤的作用。已批準聯(lián)合順鉑用于一線治療惡性胸膜間皮瘤，單藥二線治療局部晚期或轉移的非小細胞肺癌[1]，一線用于非鱗癌非小細胞肺癌的維持治療。針對乳腺癌、胰腺癌、結腸癌及頭頸部腫瘤等多種實體瘤表現(xiàn)出抗瘤活性[6]。其主要毒性為骨髓抑制，皮疹和黏膜炎。有研究表明，補充葉酸及維生素B12可明顯改善培美曲塞的相關毒性[6]。

國外的多個Ⅱ期臨床試驗肯定了培美曲塞在晚期乳腺癌中的療效。M.Spielmann等[2]一項Ⅱ期臨床試驗采用培美曲塞600 mg·m-2，每3周1次的方案用于既往接受過蒽環(huán)類和紫杉類治療的進展期乳腺癌患者，總緩解率26%，中位有效期5.4個月，總生存期12.8個月。A.Garin等[3]一項Ⅱ期臨床試驗應用培美曲塞聯(lián)合卡鉑治療50例初治局部晚期或轉移性乳腺癌，總有效率54%，中位有效期11.1個月，中位無疾病進展時間10.3個月，不良反應輕，易于耐受。C.X.Ma[4]等一項Ⅱ期臨床試驗使用培美曲塞聯(lián)合吉西他濱治療59例既往接受過蒽環(huán)類和紫杉類治療的轉移性乳腺癌患者，總緩解率24%，中位生存時間10.3個月，中位無疾病進展時間3.7個月。國內也開展了多個培美曲塞在晚期乳腺癌治療的臨床試驗，療效確切，不良反應小。仇金容等[5]應用培美曲塞聯(lián)合卡培他濱治療蒽環(huán)類藥物失敗的晚期乳腺癌患者，總有效率27.8%，臨床控制率61.1%，不良反應主要為皮疹、胃腸道反應等。

針對蒽環(huán)類和紫杉類耐藥的晚期乳腺癌患者，培美曲塞及吉西他濱均為有效的二線選擇藥物。但單藥治療有效率不高，僅有15%～20%，中位進展時間3～8個月。二者聯(lián)合方案，協(xié)同增效，能明顯提高總緩解率，延長總生存期，獲得更大的臨床受益，且不良反應尚能耐受。基于以上考慮，本研究采用培美曲塞聯(lián)合吉西他濱方案，有效率24%，疾病控制率42%，中位TTP為4.1個月，中位OS為11.7個月，比張璽煒等[7]報道的美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期轉移性乳腺癌中位TTP 4個月，中位OS 8個月長，結果滿意。盡管出現(xiàn)了Ⅲ—Ⅳ度的骨髓抑制，給予升白細胞，升血小板處理后均能恢復正常，有可逆性。給予葉酸、維生素B12及地塞米松預處理后，皮疹及黏膜炎發(fā)生率低，易于耐受。

綜上所述，培美曲塞聯(lián)合吉西他濱治療蒽環(huán)類及紫杉類治療失敗的晚期轉移性乳腺癌能夠提高患者生存率，延長總生存期，改善生活質量，療效確切，毒性反應輕可以耐受，值得臨床進一步探索與推廣，使腫瘤患者取得最大的臨床獲益。

[1] Cohen M H，Johnson J R，Wang Y C，et al.FDA drug approval summary：pemetrexed forinjection （Alimta）for the treatment of non-small cell lung cancer[J].Oncologist，2005，10（6）：363-368.

[2] Spielmann M，Martin M，Namer M，et al.Activity of pemetrexed （ALIMTA，Multitargeted Antifolate，LY231514）in metastatic breast cancer patients previously treated with an anthracycline and a taxane：an Interim Analysis[J].Clin Breast Cancer，2001，2（1）：47-51.

[3] Garin A,Manikhas A，Biakhov M，et al.A phaseⅡ study of pemetrexed and carboplatin in patients with locally advanced or metastatic breast cancer[J].Breast Cancer Res Treat，2008，110（2）：309-315.

[4] Ma C X，Steen P,Rowland K M，et al.A phaseⅡ trial of a combination of pemetrexed and gemcitabine in patients with metastatic breast cancer：an NCCTG study [J].Ann Oncol，2006，17（2）：226-231.

[5] 仇金容，盧凱華，王健，等.培美曲塞聯(lián)合卡培他濱治療晚期乳腺癌的近期療效觀察[J].臨床和實驗醫(yī)學雜志，2008，7（12）：69-70.

[6] Oettle H，Richards D，Ramanathan R K，et al.A phase Ⅲtrial of pemetrexedplus gemcitabine versus gemcitabine in patients with unresectableor metastatic pancreatic cancer[J].Ann Oncol，2005，16（10）：1639-1645.

[7] 張璽煒，高洪元，儲冬英，等.培美曲塞聯(lián)合順鉑方案治療蒽環(huán)類及紫衫類治療失敗的晚期轉移性乳腺癌的初步研究[J].中國癌癥雜志，2009，19（9）：697-700.