血氧水平依賴功能磁共振成像在腦腫瘤診治中的應(yīng)用

陳思攀 綜述，王曉明 審校

腦腫瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病，由于腫瘤膨脹性或浸潤性生長，在顱內(nèi)一旦占據(jù)一定空間時，不論其性質(zhì)是良性還是惡性，都勢必使顱內(nèi)壓升高，壓迫腦組織，導致中樞神經(jīng)損害，甚至危及患者生命。目前臨床上通過常規(guī)磁共振成像術(shù)前腫瘤定位，進行外科手術(shù)切除已成為腦腫瘤首選治療手段，但常規(guī)磁共振成像僅能顯示腫瘤一般信息(位置、大小、數(shù)目等)，而腫瘤對大腦功能(如運動、語言、記憶等)造成的影響如何，卻難以實現(xiàn)。由于血氧水平依賴功能磁共振成像(blood oxygen level dependent-functional magnetic resonance imaging,BOLD-fMRI)能從腦功能角度評價腫瘤對患者的影響，并能參與臨床制定治療方案，因此用該技術(shù)定位功能區(qū)尤為重要[1]。

1 BOLD-fMRI基本原理

功能磁共振成像從廣義上來講包括BOLD-fMRI、擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、灌注加權(quán)成像(perfusion-weighted imaging,PWI)及磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy imaging, MRSI)等，而通常所說的則是狹義上的功能磁共振成像，即指BOLD-fMRI。該技術(shù)基于血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent, BLOD)效應(yīng)而產(chǎn)生，該效應(yīng)是由Ogawa等[2]于1990年首次發(fā)現(xiàn)，他們注意到當含氧血紅蛋白含量減少時，磁共振信號在血管內(nèi)外均降低，于是提出這種效應(yīng)可能是由血液的磁場性質(zhì)變化引起的。在各種不同的生理刺激(如肢體運動、語言、光線)下，相應(yīng)的腦皮層功能區(qū)被激活，局部腦血流量明顯增加，但此時腦組織對氧的攝取量增加卻不明顯，由此導致含氧血紅蛋白濃度上升而脫氧血紅蛋白濃度相對下降。脫氧血紅蛋白具有明顯順磁性，而含氧血紅蛋白則具有抗磁性，因此脫氧血紅蛋白相當于一種內(nèi)源性對比劑，可用來反映神經(jīng)血管耦連時神經(jīng)活動的血流動力學變化[2-4]。脫氧血紅蛋白相對濃度的降低引起磁化敏感效應(yīng)的下降，這一過程使BOLD信號輕微上升，并通過高靈敏度T2*成像技術(shù)獲取，從而間接、非侵入性的反映了功能性的腦部活動[5]。

2 臨床應(yīng)用

腦腫瘤目前最有效的治療手段為外科切除。最大程度切除腫瘤，并使腦功能區(qū)免受手術(shù)損害是外科手術(shù)治療腫瘤的首要目的，而位于功能區(qū)的腫瘤常使鄰近腦溝回受壓移位或浸潤腫瘤周邊正常腦組織，還可造成功能區(qū)重塑或重組，此時僅僅基于經(jīng)典解剖學標識定位腦功能區(qū)就變得不完全可靠了。由于BOLD-fMRI重點觀察的即是腦皮層的功能變化，此時行BOLD-fMRI檢查可準確定位皮質(zhì)功能區(qū)，顯示病灶與鄰近功能區(qū)關(guān)系及功能區(qū)的變化情況，有助于制定手術(shù)計劃，減少術(shù)后并發(fā)癥。目前BOLD-fMRI在腦腫瘤診治中的應(yīng)用主要體現(xiàn)在三個方面：①腫瘤切除術(shù)前腦功能區(qū)定位；②術(shù)中與神經(jīng)導航結(jié)合指導切除腦腫瘤；③術(shù)后療效評價及預后監(jiān)測。

2.1 術(shù)前腦功能區(qū)的定位

由于手術(shù)需要盡可能保護腦功能區(qū)的完整性，因此在腫瘤手術(shù)過程中，正確辨認腦功能區(qū)至關(guān)重要。術(shù)前BOLD-fMRI不僅能夠提供更完整的腦功能及解剖影像，更為重要的是可以參與改進手術(shù)計劃，降低患者手術(shù)的痛苦。Petrella等[6]利用BOLD-fMRI對腦腫瘤患者進行術(shù)前評估，使患者的治療計劃均不同程度得以改進，降低了手術(shù)風險性。目前，能夠進行術(shù)前BOLD-fMRI定位的皮層功能區(qū)主要包括運動區(qū)、語言區(qū)；此外，記憶區(qū)及視覺區(qū)等的研究也取得了一定進展。

2.1.1 運動功能區(qū)定位

目前臨床普遍采用術(shù)中神經(jīng)學及電生理學手段進行功能區(qū)定位，如軀體感覺誘發(fā)電位(somatosensory evoked potentials, SSEPs)、術(shù)中皮層電刺激(electrocortical stimulation, ECS)等，由于這些手段的直觀性及準確性一直被作為辨認腦功能區(qū)的“金標準”，然而，由于皮層對于刺激的敏感性會受到麻醉深度和腫瘤占位效應(yīng)的影響，刺激引發(fā)病理性后放電或癲癇可限制進一步刺激的進行，不能輕易確定白質(zhì)損傷的程度[7]，并且使手術(shù)野過大，手術(shù)時間延長，手術(shù)安全性降低，其弊端也相當明顯。

鑒于運動功能區(qū)在解剖結(jié)構(gòu)上相對其他功能區(qū)位置相對固定[8]，并且該功能區(qū)成像較易通過患者配合實現(xiàn)，因此該功能區(qū)最早成為研究熱點。一般通過功能區(qū)對應(yīng)器官進行一定的規(guī)律運動實現(xiàn)該運動區(qū)的激活(activation)，如手指進行對指運動或握拳運動激活手部運動區(qū)，足部/腿部進行屈伸運動則激活足部/腿部運動區(qū)等。當腫瘤累及某個運動區(qū)并出現(xiàn)一定的臨床癥狀，如肢體無力或麻痹等，進行常規(guī)磁共振成像僅能明確腦解剖結(jié)構(gòu)的變化，此外，對于某些位于腦深部的功能區(qū)，如足部/腿部運動區(qū)來說，采用電生理學刺激定位困難更大[9]，此時若采用BOLD-fMRI顯示激活的功能區(qū)，在術(shù)前對該區(qū)是否受到腫瘤累及做出準確判斷，并進一步制定治療方案。Mueller、Yetkin等[10,11]對腦腫瘤手術(shù)的患者進行研究，將BOLD-fMRI功能區(qū)激活圖與術(shù)中皮層電刺激結(jié)果進行對比發(fā)現(xiàn)，當腫瘤距離皮層感覺運動區(qū)1 cm內(nèi)時，兩種方法的一致性為67%，當距離擴大至2 cm內(nèi)時，一致性則為100%，并且他們推斷若腫瘤距離皮層感覺運動區(qū)邊緣2 cm以上時，術(shù)后不會發(fā)生運動功能減退。段鴻洲等[12]通過對比患者手術(shù)前后Karnofsky評分驗證了BOLD-fMRI術(shù)前評價的重要意義以及對手術(shù)指導的積極作用。

2.1.2 語言功能區(qū)定位

語言功能區(qū)在解剖位置上與運動區(qū)相比變異較大，僅依照常規(guī)形態(tài)學評價腫瘤的影響并不夠準確，目前臨床上評價語言功能的“金標準”為韋達測驗(Wada test)，但該方法同樣具有創(chuàng)傷性而在臨床應(yīng)用上受到制約，因此進行BOLD-fMRI則顯得更加必要。已有研究表明二者在判斷語言優(yōu)勢方面具有良好的一致性[13,14]。對于語言功能區(qū)來說，盡管其可激活范圍較廣泛，但臨床最為關(guān)心的則是語言產(chǎn)生和理解能力是否受腫瘤影響，如Wernicke區(qū)及Broca區(qū)等[8]。語言區(qū)激活的方法或稱為任務(wù)(task)種類較多，如聽覺反應(yīng)命名任務(wù)、句意理解任務(wù)及完成語句任務(wù)等，此外還有一類任務(wù)不需患者進行動作，即安靜語言任務(wù)(silent language tasks)，如聽到詞語后進行指定的聯(lián)想，其優(yōu)點是產(chǎn)生頭動偽影較少，便于數(shù)據(jù)分析，但激活區(qū)域相對較小。無論采用何種方法，在得到語言區(qū)激活圖像之后便能直觀了解腫瘤對該區(qū)的影響情況。Kapsalakis等[15]將一組功能區(qū)膠質(zhì)瘤患者的BOLD-fMRI功能區(qū)激活圖與術(shù)中皮層刺激結(jié)果進行對比，兩種方法顯示運動區(qū)及語言區(qū)的一致性均較高。季倩等[16]對腦腫瘤患者行術(shù)前BOLD-fMRI語言區(qū)定位，證明該技術(shù)能有效提示功能區(qū)受腫瘤影響情況，從而改進患者的手術(shù)計劃。Tomczak等[17]對41名腦腫瘤患者進行術(shù)前BOLD-fMRI，評價其識別運動及語言皮層中樞的能力，并用于指導手術(shù)計劃制定，術(shù)后患者皮層運動及語言功能區(qū)均得到很好保護，因此認為BOLD-fMRI 有助于精確設(shè)計手術(shù)計劃，并建議成為腦腫瘤患者術(shù)前的常規(guī)檢查。

這些研究均說明，術(shù)前行BOLD-fMRI檢查可無創(chuàng)的顯示腫瘤與鄰近皮層功能區(qū)之間關(guān)系以及功能區(qū)受到的不良影響，有助于醫(yī)師制定和改善手術(shù)計劃，提高手術(shù)治愈率并改善預后。

2.2 與術(shù)中神經(jīng)導航系統(tǒng)結(jié)合指導切除腦腫瘤

神經(jīng)導航(neuronavigation，NN)技術(shù)與術(shù)中磁共振成像(intraoperative MRI，iMRI)的出現(xiàn)使保護皮層功能與腫瘤切除最大化得以同時實現(xiàn)。神經(jīng)導航技術(shù)對腦組織結(jié)構(gòu)進行導航定位，如同給術(shù)者提供了大腦的“全球定位系統(tǒng)”；術(shù)中磁共振提供了精確的皮層功能區(qū)域圖，并能及時更新腦組織結(jié)構(gòu)的變化情況。將二者聯(lián)合應(yīng)用，使術(shù)者能夠制定最佳的手術(shù)入路進行精準的病灶切除，同時避開重要皮層功能區(qū)，保護腦功能免于受損。

2.2.1 神經(jīng)導航技術(shù)

該技術(shù)又稱影像導向外科技術(shù)，通常是將患者術(shù)前影像學資料與其術(shù)時的實際解剖通過高性能計算機緊密地連接起來，在神經(jīng)導航序列影像和患者腦結(jié)構(gòu)之間建立對應(yīng)的動態(tài)關(guān)系，進行手術(shù)定位導航[18]，它的三維空間定位和實時導航功能可以不斷向術(shù)者反饋腦結(jié)構(gòu)的動態(tài)變化信息，是定向技術(shù)、神經(jīng)影像技術(shù)、微創(chuàng)手術(shù)及神經(jīng)影像技術(shù)的有機結(jié)合。

神經(jīng)導航技術(shù)的優(yōu)點很多，如制定最安全的術(shù)前方案，準確定位腦組織的解剖結(jié)構(gòu)，實時顯示手術(shù)入路及周圍毗鄰結(jié)構(gòu)，顯示病灶切除范圍等。其精確度甚至可以達到毫米級[7]。但若涉及到腦皮層功能區(qū)的定位，該技術(shù)的局限性也較為明顯，如在腫瘤切除過程中因腦組織結(jié)構(gòu)發(fā)生位置或體積上的變化，依據(jù)術(shù)前影像進行的腦結(jié)構(gòu)定位會與實際位置發(fā)生偏移，即稱之為腦漂移或影像漂移(brain shift)。因有腦漂移現(xiàn)象的存在，尤其是需要了解腫瘤殘留情況時，利用術(shù)前磁共振影像進行相關(guān)已失去價值，此時神經(jīng)導航定位的精度將大受影響[19]，若術(shù)中能夠通過BOLD-fMRI對腦皮層功能區(qū)進行定位，不但能夠更新腦結(jié)構(gòu)的解剖影像，更重要的是能夠?qū)δX皮層功能區(qū)進行重新評價，明確腫瘤殘余情況，使術(shù)者明確手術(shù)范圍，在操作過程中盡量避開重要腦區(qū)，避免腦功能的損傷，降低術(shù)后神經(jīng)功能障礙發(fā)生率。Petrovich等[20]研究認為，對于腫瘤位于中央溝附近的患者，BOLD-fMRI定位主要皮層運動區(qū)要比采用術(shù)中軀體感覺誘發(fā)電位(SSEPs)測量更加可靠。

2.2.2 術(shù)中磁共振成像

iMRI技術(shù)起步相對較晚，它使神經(jīng)外科醫(yī)師在手術(shù)過程中不間斷獲取腦組織結(jié)構(gòu)動態(tài)變化信息，因而近年來發(fā)展迅速。該技術(shù)最大的優(yōu)點是彌補了以往神經(jīng)導航系統(tǒng)使用術(shù)前影像無法解決腦漂移(brain shift)問題的不足。由于主動屏蔽超導磁體(active shielding superconducting magnets)的應(yīng)用，不僅使手術(shù)能夠在較高場強下進行，而且提高了解剖圖像質(zhì)量，更為重要的是允許多種腦功能成像，如BOLD-fMRI、DTI、MRS等參與到術(shù)中影像評估當中[21-23]。

根據(jù)磁場強度的不同可將iMRI分為兩大類：一類為低場強，0.5 T以下，一類為高場強，1.5～3.0T。BOLD-fMRI通常是在高場強MRI中進行的，正如前文所說，在克服了腦漂移產(chǎn)生的影響后，進行BOLD-fMRI檢查能充分的明確皮層功能區(qū)的實際位置以及是否受到手術(shù)操作或殘余腫瘤的影響(浸潤或重塑等)。若想了解白質(zhì)纖維束受影響情況，則可將DTI圖像融合進iMRI中，使術(shù)中信息更為全面。吳勁松等[24]將58名位于或臨近運動中樞的腦腫瘤患者隨機分成2組，其中實驗組30名患者進行BOLD-fMRI導航，對照組28名進行常規(guī)導航，結(jié)果顯示在腫瘤完全切除率、術(shù)后肢體恢復以及運動功能缺失狀況方面，實驗組均明顯優(yōu)于對照組。以上研究表明，應(yīng)用BOLD-fMRI聯(lián)合神經(jīng)導航手術(shù)治療腦腫瘤，在精確定位腫瘤位置、明確腦功能區(qū)受影響情況以及提高腦腫瘤全切率、改善術(shù)后生存質(zhì)量上具有明顯優(yōu)勢。但由于iMRI設(shè)備昂貴，與傳統(tǒng)設(shè)備不易兼容等原因，目前臨床實際工作中還未廣泛應(yīng)用。

2.3 術(shù)后-腫瘤療效評價和預后監(jiān)測

腫瘤切除后行常規(guī)磁共振檢查只能得到腦部結(jié)構(gòu)的變化信息，并且由于組織出血、水腫等原因，判定腫瘤殘留或復發(fā)情況較困難，術(shù)后行BOLD-fMRI檢查則可彌補這一缺陷，它不僅可以明確同側(cè)功能區(qū)變化及對側(cè)功能區(qū)代償情況，還可為以后功能區(qū)恢復情況提供客觀評價，監(jiān)測腫瘤復發(fā)對功能區(qū)的再影響。Xie等[25]根據(jù)患者術(shù)前得到的運動皮層區(qū)激活圖制定手術(shù)方案，最大程度地切除膠質(zhì)瘤的同時避開腦功能區(qū)，術(shù)后患者的KPS評分均有明顯的提高。但由于BOLD-fMRI不能顯示神經(jīng)元之間的纖維連接，皮層激活區(qū)與皮下神經(jīng)通路之間的聯(lián)系無法顯示，腫瘤對神經(jīng)纖維束的影響情況(如擠壓、浸潤、截斷等)也不易觀察，而DTI在這些方面優(yōu)勢較為明顯，若將BOLD-fMRI與DTI技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用進行優(yōu)勢互補，則可將二者的效用進一步提高。

3 BOLD-fMRI技術(shù)的優(yōu)勢與不足

如前所述，BOLD-fMRI為臨床提供了一種安全、無創(chuàng)且相對廉價的方法，對于神經(jīng)外科醫(yī)師了解腫瘤及腦功能信息，制定及完善治療方案，降低手術(shù)風險，減少患者手術(shù)痛苦以及評價預后等方面均可起到非常重要的作用，可充分兼顧腫瘤切除和腦功能的保護。因此，該技術(shù)受重視程度與日俱增。然而，我們也應(yīng)認識到BOLD-fMRI的不足之處，由于BOLD信號由三部分組成：真正的神經(jīng)元活動，敏感性偽影以及神經(jīng)血管解偶聯(lián)效應(yīng)[5]，其中后兩者都能產(chǎn)生非真實的信號，有可能對最終結(jié)果造成不良影響，此外在結(jié)果的可重復性方面還有待提高(如為確定皮層運動區(qū)時，采用不同的運動范式得到的皮層激活圖范圍不盡相同)，這提示了在實際應(yīng)用當中，聯(lián)合應(yīng)用多種磁共振功能成像技術(shù)(如DTI、PWI、MRS等)，同時綜合臨床診斷才能使結(jié)論更加可靠。診斷技術(shù)的多元化、綜合化是今后的趨勢所在，這對提高腦腫瘤診斷正確率、制定個性化診療方案以及改善患者預后和生存質(zhì)量都起著至關(guān)重要的作用。

[References]

[1]Lu N, Feng XY, He HJ.Status of MR imaging for cerebral neoplasms.Chin J Magn Reson Imaging, 2011, 2(1): 71-74.陸娜, 馮曉源, 何慧瑾.腦腫瘤的MR診斷進展.磁共振成像, 2011, 2(1): 71-74.

[2]Ogawa S, Lee TM, Nayak AS, et al.Oxygenation-sensitive contrast in magnetic resonance image of rodent brain at high magnetic fields.Magn Reson Med, 1990, 14(1): 68-78.

[3]Ogawa S, Lee TM.Magnetic resonance imaging of blood vessels at high fields: in vivo and in vitro measurements and image simulation.Magn Reson Med, 1990, 16(1): 9-18.

[4]Buxton RB, Uludag K, Dubowitz DJ, et al.Modeling the hemodynamic response to brain activation.Neuroimage,2004, 23(Suppl 1): S220-233.

[5]Gupta A, Shah A, Young RJ, et al.Imaging of brain tumors:functional magnetic resonance imaging and diffusion tensor imaging.Neuroimaging Clin N Am, 2010, 20(3): 379-400.

[6]Petrella JR, Shah LM, Harris KM, et al.Preoperative functional MR imaging localization of language and motor areas: effect on therapeutic decision making in patients with potentially resectable brain tumors.Radiology, 2006,240(3): 793-802.

[7]Young RJ, Brennan N, Fraser JF, et al.Advanced imaging in brain tumor surgery.Neuroimaging Clin N Am, 2010,20(3): 311-335.

[8]Gupta A, Shah A, Young RJ, et al.Imaging of Brain Tumors:Functional Magnetic Resonance Imaging and Diffusion Tensor Imaging.Neuroimag Clin N Am, 2010,20(3): 379-400.

[9]Brennan CW, Petrovich Brennan NM.Functional imageguided neurosurgery.New York: Informa Healthcare, 2008:91-106.

[10]Mueller WM, Yetkin FZ, Hammeke TA, et al.Functional magnetic resonance imaging mapping of the motor cortex in patients with cerebral tumors.Neurosurgery, 1996,39(3): 515-520.

[11]Yetkin FZ, Mueller WM, Morris GL, et al.Functional MR activation correlated with intraoperative cortical mapping.AJNR Am J Neuroradiol, 1997, 18(7): 1311-1315.

[12]Duan HZ, Zhang JY, Bao SD, et al.Presurgical Functional Magnetic Resonance Imaging for Resection of the Cerebral Tumors Involving Functional Areas.Chin J Minimally Inva Surg, 2008, 8(12): 1127-1130.段鴻洲, 張家涌, 鮑圣德, 等.術(shù)前功能磁共振在腦功能區(qū)腫瘤切除中的應(yīng)用.中國微創(chuàng)外科雜志, 2008, 8(12):1127-1130.

[13]Ramsey NF, Sommer IE, Rutten GJ, et al.Combined analysis of language tasks in fMRI improves assessment of hemispheric dominance for language functions in individual subjects.Neuroimage, 2001, 13(4): 719-733.

[14]Abou-Khalil B.Methods for determination of language dominance: the Wada test and proposed noninvasive alternatives.Curr Neurol Neurosci Rep, 2007, 7(6): 483-490.

[15]Kapsalakis, Gotsis D, Toulas P, et al.Comparative results of functional magnetic resonance imaging scanning and intraopertive electrophysiological cortical mapping in sensorimotor and language area localization in patients with supratentorial tumors.Neurosurgery, 2007, 61(1): 219-229.

[16]Ji Q, Zheng KE, Chen F, et al.f MRI research on location in the language centre of normal hearing and brain tumors.Chin J Neurosurg, 2007, 23(5): 335.季倩, 鄭凱爾, 陳峰, 等.fMRI在正常人聽覺性語言中樞及腦腫瘤定位中的研究.中華神經(jīng)外科雜志, 2007,23(5): 335.

[17]Tomczak RJ, Wunderlich AP, Wang Y, et al.fMRI for preoperative neurosurgical mapping of motor cortex and language in a clinical setting.J Comput Assist Tomogr,2000, 24(6): 927-934.

[18]Kato A, Yoshimine T, Hayakawa T, et al.A frameless,armless navigational system for computer-assisted neurosurgery.Technical note.J Neurosurg, 1991, 74(5):845-849.

[19]Hall WA, Truwit CL.Intraoperative MR imaging.Magn Reson Imaging Clin N Am, 2005, 13(3): 533-543.

[20]Petrovich N, Holodny AI, Tabar V, et al.Discordance between functional magnetic resonance imaging during silent speech tasks and intraoperative speech arrest.J Neurosurg, 2005, 103(2): 267-274.

[21]Ganslandt O, Stadlbauer A, Fahlbusch R, et al.Proton magnetic resonance spectroscopic imaging integrated into image-guided surgery: correlation to standard magnetic resonance imaging and tumor cell density.Neurosurgery,2005, 56(2 Suppl): 291-298.

[22]Gasser T, Ganslandt O, Sandalcioglu E, et al.Intraoperative functional MRI: implementation and preliminary experience.Neuroimage, 2005, 26(3): 685-693.

[23]Tronnier VM, Wirtz CR, Knauth M, et al.Intraoperative diagnostic and interventional magnetic resonance imaging in neurosurgery.Neurosurger, 1997, 40(5): 891-900.

[24]Wu JS, Zhou LF, Gao GJ, et al.Integrating functional magnetic resonance imaging in neuronavigation surgery of brain tumors involving motor cortex.Chin J Med, 2004,84(8): 632-636.吳勁松, 周良輔, 高歌軍, 等.融合功能磁共振影像的神經(jīng)導航在腦皮質(zhì)運動區(qū)腫瘤術(shù)中的應(yīng)用.中華醫(yī)學雜志, 2004, 84(8): 632-636.

[25]Xie J, Chen XZ, Jiang T, et al.Preoperative blood oxygen level-dependent functional magnetic resonance imaging in patients with gliomas involving the motor cortical areas.Chin Med J (Engl), 2008, 121(7): 631-635.