磁共振擴散張量成像在新生兒腦發(fā)育的應用及展望

侯 欣 綜述，楊 健，魚博浪 審校

腦發(fā)育的過程開始于胚胎早期并持續(xù)到成年，在妊娠后期至新生兒期發(fā)育速度最快，該階段腦灰質(zhì)體積、突觸數(shù)量及髓鞘化進程都發(fā)生著巨大的變化[1,2]。如何直觀、動態(tài)地評價腦發(fā)育過程，敏感、量化地檢測腦微結構異常，不僅是重要的科學問題，更具有深遠的臨床意義。擴散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)彌補了常規(guī)磁共振的不足，可以對腦組織微結構進行量化，在顯示腦組織精細結構，尤其是白質(zhì)纖維上具有明顯優(yōu)勢。同時，DTI對水腫、缺氧等造成的腦組織損傷十分敏感，因而適用于評估各階段尤其是新生兒的腦發(fā)育狀況[3-5]。由于足月兒與早產(chǎn)兒腦灰質(zhì)和白質(zhì)結構的發(fā)育各具特點，本文將對近年來DTI在新生兒腦發(fā)育領域的研究進行歸納總結，為進一步探索新生兒腦發(fā)育規(guī)律提供更多的科學依據(jù)。

1 擴散張量成像及其數(shù)據(jù)處理方法

1.1 DTI的基本原理及參數(shù)

擴散作為一種物理過程，在腦組織中具有不同的特征：腦灰質(zhì)主要由神經(jīng)元構成，水分子的擴散運動在各個方向是近乎一致的，稱為各向同性；腦白質(zhì)中由于神經(jīng)纖維高度有序的排列以及軸索外髓鞘的限制，水分子沿著平行于軸索方向的擴散運動距離較垂直方向更大，稱為各向異性。DTI就是基于水分子擴散運動的各向異性特征而成像，其基本參數(shù)為本征向量(e1, e2, e3)和本征值(λ1, λ2, λ3)，由此演化出表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)、部分各向異性參數(shù)(fractional anisotropy,FA)、相對各向異性參數(shù)(relative anisotropy, RA)、軸向擴散張量λ∥(axial diffusivity, AD)、垂直擴散張量λ⊥(radial diffusivity, RD)。各參數(shù)的變化與白質(zhì)纖維生理/病理結構改變關系見表1[6]。為了更好的描述水分子的空間擴散形態(tài)，Westin等[7]提出了線形指數(shù)(linear, Cl)、圓盤形指數(shù)(planar, Cp)、球形指數(shù)(spherical, Cs)，分別描述擴散運動的幾何形態(tài)，即線形(λ1>>λ2≈λ3，反映水分子擴散高度各向異性)、圓盤形(λ1≈λ2>>λ3，反映白質(zhì)纖維中存在交叉結構)、球形(λ1≈λ2≈λ3，反映水分子擴散各項同性)，三個指數(shù)總和為1，參數(shù)值越大說明擴散外形與其所代表的模型越接近。通過計算分析以上參數(shù)，DTI可以量化白質(zhì)纖維的擴散特征，精確地監(jiān)測白質(zhì)細微結構的改變。

1.2 DTI數(shù)據(jù)常用量化分析方法

1.2.1 纖維束成像(diffusion tensor tractography)

DTI的纖維追蹤可以描繪出特定腦區(qū)纖維束走形的矢量圖，在算法上主要分為兩類：確定法(deterministic method)和概率法(probabilistic method)。常用的是確定法，通過設定FA閾值和體素走行角度閾值，手動定位起始區(qū)域，從而獲得連續(xù)的3D纖維束圖像，當超出設定的FA和/或角度閾值時，纖維追蹤會中斷。該方法受到FA閾值和角度閾值的限制，在纖維走形復雜的區(qū)域不能真實地反映纖維束的投射。后者是用一種隨機、概率的方法，還原每一個體素的聯(lián)系。

1.2.2 感興趣區(qū)分析(region-of-interest, ROI)

該方法通過手動畫ROI可以直觀地顯示所關注解剖區(qū)域的DTI參數(shù)值，操作簡單、方便、易于掌握，可以與纖維追蹤等分析方法結合，但主觀性較強，也相對費時，定義ROI時測試者和評定者之間存在偏倚。

1.2.3 基于體素的分析(voxel-based analysis, VBA)

采集數(shù)據(jù)后通過模板對圖像進行矯正和標準化，再根據(jù)分組(如年齡、性別、正常與否等)進行全腦的統(tǒng)計分析，自動顯示差異區(qū)域。此方法廣泛應用于神經(jīng)系統(tǒng)的研究。Oishi等[8]首次制作了健康足月新生兒(25例，校正胎齡38～41周)腦DTI圖像的平均擴散系數(shù)(mean diffusivity, MD)圖和FA圖模板，并按三維空間把大腦分割成122個區(qū)域，為VBA在新生兒腦發(fā)育應用奠定了基礎。VBA對個體的一致性要求較高，新生兒期腦組織形態(tài)多樣，因而該方法存在一定的誤差和局限性。

1.2.4 TBSS (tract-based spatial statistics)

TBSS是針對腦白質(zhì)的一種統(tǒng)計學量化分析方法。該技術需設置一定的FA閾值，重建FA圖并提取FA骨架，在FA骨架基礎上比較各參數(shù)，可以直觀地顯示各組之間的差異，但是，對于FA骨架外的白質(zhì)以及灰質(zhì)結構不能進行顯示和分析。

表1 FA值、AD值、RD值在不同情況下的變化Tab.1 Relations among fractional anisotropy, axial diffusivity, and radial diffusivity under different conditions

表2 新生兒腦正常ADC值Tab.2 Normative apparent diffusion coef fi cient values in newborn brain

2 DTI在腦發(fā)育中的研究進展

2.1 正常新生兒灰白質(zhì)結構標準ADC值

Coats等[9]使用薈萃分析的方法總結了正常足月新生兒腦ADC值的標準參考值，見表2。

2.2 腦灰質(zhì)DTI參數(shù)變化規(guī)律

DTI可以獲得灰質(zhì)皮層發(fā)育變化的信息。近期研究顯示[10-12]，灰質(zhì)的各向異性從15周胎齡開始逐漸升高，至27周達到峰值，后逐漸下降，36周至40周時各向異性變?yōu)?，與成人相同。該過程與神經(jīng)膠質(zhì)細胞的遷移分化有關，起初膠質(zhì)細胞到達皮層后呈垂直于皮層的放射狀排列，水分子沿著該方向的擴散系數(shù)更大，使灰質(zhì)具有各向異性。隨著神經(jīng)元樹突逐漸豐富、星形細胞增多、丘腦皮質(zhì)束向皮層投射纖維以及皮層之間的聯(lián)絡纖維的增多，體素內(nèi)的水分子不再偏向于某一方向擴散，沿初始輻射方向的擴散減弱，即λ1(AD值)降低，λ2和λ3(RD值)沒有明顯變化，因而各向異性逐漸減小并變?yōu)?。因此，灰質(zhì)中觀察到的FA值降低主要是λ1降低引起的。

2.3 腦白質(zhì)DTI參數(shù)變化規(guī)律

新生兒腦白質(zhì)的ADC值較成年人高[13]，正常足月兒額葉白質(zhì)ADC值1.46～1.64 mm2/s，約為成年人的2倍。隨著年齡的增長ADC降低，可能與腦組織含水量下降、白質(zhì)結構排列緊密、髓鞘化等使水分子運動受到限制有關，但其確切原因尚不清楚[14,15]。新生兒期，ADC值下降與校正胎齡具有線性相關[16]，ADC值最低的部位為內(nèi)囊后肢，半卵圓中心ADC值變化最大[14]。

新生兒白質(zhì)纖維的各向異性值較成年人低，隨著年齡的增長，F(xiàn)A值和RA值逐漸升高[17]。FA值的變 化分為兩個階段：(1)新生兒期多數(shù)白質(zhì)在組織學上尚不能觀察到髓鞘形成[13,18]，稱為“預髓鞘化階段”，這一時期軸索中微管相關的蛋白數(shù)量增加，軸索直徑變化，少突膠質(zhì)細胞成熟并有組織的排列，同時也與軸索的細胞膜結構改變和電活動有關。例如新生兒期胼胝體膝部和壓部的連合纖維FA值最高，但并未形成髓鞘，主要是纖維束高度平行的排列引起的[14]。(2)隨著軸突微結構更有序的排列，少突膠質(zhì)細胞增殖分化包繞軸索，F(xiàn)A值持續(xù)穩(wěn)定的升高，逐漸進入髓鞘化階段?？傮w上髓鞘的發(fā)育順序為從下向上，從后向前，近端的通路早于遠端，感覺系統(tǒng)早于運動系統(tǒng)，投射纖維早于聯(lián)絡纖維和連合纖維[19]。

在描述擴散運動的本征值中，最大的本征值(λ1)是平行于軸索方向的擴散，即AD值，多用來反映軸索的完整性。在成人，白質(zhì)AD值降低通常認為是軸索損傷或退行性變的表現(xiàn)，但在正常新生兒腦白質(zhì)AD值隨著年齡的增加而降低，Gao等[20]認為這種變化并非軸索損傷導致，而是由于在白質(zhì)發(fā)育的過程中軸突的修剪和重建、長度變短以及軸突內(nèi)細胞骨架等細微結構的發(fā)育等原因引起的。λ2和λ3的平均值為垂直于軸索方向的擴散，即RD值，新生兒腦白質(zhì)RD值隨年齡升高逐漸下降，反映了白質(zhì)纖維持續(xù)髓鞘化的過程。通過AD值和RD值的改變能反映白質(zhì)發(fā)育過程中更多的精細變化信息[20]。

為了更全面的反映白質(zhì)發(fā)育的幾何學特點，Chen等[21]對29例健康足月兒開展隨訪研究，分別于出生時、1、2、4歲采集了數(shù)據(jù)，構建了Cl和Cp指數(shù)圖，結果顯示上述參數(shù)與年齡的對數(shù)線性存在相關性；Cl指數(shù)增長速率在腦白質(zhì)的中心區(qū)域大于外周區(qū)域，Cp指數(shù)增長速率在腦白質(zhì)中心區(qū)域小于外周區(qū)域。新生兒期在白質(zhì)區(qū)域觀察到Cl和Cp指數(shù)，說明交叉結構在新生兒期已經(jīng)形成，由于DTI存在一定的局限性，對于交叉纖維更深層次的探索還需借助DSI、HARDI、DKI等新技術進一步研究。

2.4 早產(chǎn)兒腦發(fā)育的DTI參數(shù)變化具有不同特點

很多研究[22,23]顯示早產(chǎn)兒腦DTI參數(shù)的變化與足月兒有相似之處，即隨著胎齡增加，ADC值降低，RA值升高。然而，與足月兒相比，早產(chǎn)兒發(fā)育至足月齡時，許多部位如胼胝體和內(nèi)囊后肢的ADC值較高，RA值和FA值較低[24,25]，部分學者認為這種改變與少突膠質(zhì)細胞和軸索成熟延遲或損傷有關，并且這種改變還會延續(xù)到兒童時期甚至青春期[26,27]。Rose等[28]使用TBSS 的方法對校正40周時的早產(chǎn)兒和足月兒腦白質(zhì)FA值進行了比較后認為：這種FA值的降低并不一定代表腦白質(zhì)的損傷，也可能與未髓鞘化的軸突纖維方向發(fā)生改變有關。也有學者[29,30]認為DTI參數(shù)的改變與早產(chǎn)和白質(zhì)損傷的程度均沒有相關性。此外，干預性研究顯示早產(chǎn)兒早期接受訓練有利于內(nèi)囊后肢RA值和行為學評分的升高[31]。除了上述參數(shù)的不同，Lubsen等[32]將DTI與BOLD(血氧水平依賴，blood oxygenation level dependent)結合后發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒的腦發(fā)育還存在著神經(jīng)連接的異常。

3 總結與展望

DTI參數(shù)能夠反映腦白質(zhì)細微結構的變化、白質(zhì)纖維聯(lián)絡的改變、預髓鞘化和髓鞘化的過程，這些參數(shù)的改變與新生兒腦白質(zhì)發(fā)育的微結構和生理學改變一致。作為一種非侵入性活體檢測白質(zhì)纖維結構的成像方法，DTI有望為科學研究和臨床工作提供腦發(fā)育的量化評價手段。然而，既往結果亦顯示DTI在腦發(fā)育領域仍需進一步研究：⑴目前對于新生兒腦發(fā)育的探索尚缺乏大樣本、多中心的縱向研究數(shù)據(jù)，對新生兒的腦發(fā)育評估缺乏全面系統(tǒng)的認識，早產(chǎn)兒腦發(fā)育過程的標準MRI圖譜尚待建立；(2)在DTI理論中體素內(nèi)水分子的擴散是單指數(shù)并服從高斯分布的，由于腦組織內(nèi)水分子存在細胞內(nèi)和細胞外兩種形態(tài)，腦灰質(zhì)具有各項同性特征，腦白質(zhì)亦存在交叉彎曲等情況，水分子的擴散不再服從高斯分布，因此對于灰質(zhì)結構和復雜白質(zhì)結構的精細研究還有待DSI、HARDI、DKI等新技術的發(fā)展。

[References]

[1]Sidman RL, Rakic P.Development of the human nervous system.In: Haymaker W, Adams RD, ed.Histology and Histopathology of the Nervous System.Springfield:Charles C.Thomas, 1982: 3-145.

[2]Gilmore JH, LinW, Prastawa MW, et al.Regional gray matter growth, sexual dimorphism, and cerebral asymmetry in the neonatal brain.J Neurosci, 2007, 27(6):1255-1260.

[3]Richa Trivedi, Rakesh K.Gupta, Nuzhat Husain, et al.Region-specific maturation of cerebral cortex in human fetal brain: diffusion tensor imaging and histology.Neuroradiology, 2009, 51(9): 567-576.

[4]Bartha AI, Yap KRL, Miller SP, et al.The normal neonatal brain: MR imaging, diffusion tensor imaging,and 3D MR spectroscopy in healthy term neonates.AJNR Am J Neuroradiol, 2007, 28(6): 1015-1021.

[5]Counsell SJ, Edwards AD, Chew ATM, et al.Specific relations between neurodevelopmental abilities and white matter microstructure in children born preterm.Brain,2008, 131(Pt 12): 3201-3208.

[6]Feldman HM, Yeatman JD, Lee ES, et al.Diffusion tensor imaging: a review for pediatric researchers and clinicians.Dev Behav Pediatr, 2010, 31(4): 346-356.

[7]Westin CF, Peled S, Gudbjartsson H, et al.Geometrical diffusion measures for MRI from tensor basis analysis.Proceedings of the 5th Annual Metting of ISMRM, 1997:1742.

[8]Oishi K, Mori S, Donohue PK, et al.Multi-contrast human neonatal brain atlas: Application to normal neonate development analysis.NeuoImage, 2011, 56(1):8-20.

[9]Coats JS, Freeberg A, Pajela EG, et al.Meta-analysis of apparent diffusion coefficients in the newborn brain.Pediatr Neurol, 2009, 41(4): 263-274.

[10]Maas LC, Mukherjee P, Carballido-Gamio J, et al.Early laminar organization of the human cerebrum demonstrated with diffusion tensor imaging in extremely premature infants.Neuroimage, 2004, 22(3): 1134-1140.

[11]McKinstry RC, Mathur A, Miller JH, et al.Radial organization of developing preterm human cerebral cortex revealed by non-invasive water diffusion anisotropy MRI.Cereb Cortex, 2002, 12(12): 1237-1243.

[12]Kroenke CD, Bretthorst GL, Inder TE, et al.Diffusion MR imaging characteristics of the developing primate brain.Neuroimage, 2005, 25(4): 1205-1213.

[13]Huppi PS, Maier SE, Peled S, et al.Microstructural development of human newborn cerebral white matter assessed in vivo by diffusion tensor magnetic resonance imaging.Pediatr Res, 1998, 44(4): 584-590.

[14]Partridge SC, Mukherjee P, Hentry RG, et al.Diffusion tensor imaging: serial quantitation of white matter tract maturity in premature newborns.NeuroImage, 2004,22(3): 1302-1314.

[15]Giorgio A, Watkins KE, Douaud G, et al.Changes in white matter microstructure during adolescence.NeuroImage, 2008, 39(1): 52-61.

[16]Provenzale JM, Liang L, DeLong D, et al.Diffusion tensor imaging assessment of brain white matter maturation during the first postnatal year.AJR Am J Roentgenol, 2007, 189(2): 476-486.

[17]L?bel U, Sedlacik J, Güllmar D, et al.Diffusion tensor imaging: the normal evolution of ADC, RA, FA, and eigenvalues studied in multiple anatomical regions of the brain.Neuroradiology, 2009, 51(4): 253-263.

[18]Neil JJ, Shiran SI, McKinstry RC, et al.Normal brain in human newborns: apparent diffusion coef fi cient and diffusion anisotropy measured by using diffusion tensor MR imaging.Radiology, 1998, 209(1): 57-66.

[19]Volpe, JJ.Overview: normal and abnormal human brain development.Ment Retard Dev Disabil Res Rev, 2000, 6(1): 1-5.

[20]Gao W, Lin W, Chen Y, et al.Temporal and spatial development of axonal maturation and myelination of white matter in the developing brain.AJNR Am J Neuroradiol, 2009, 30(2): 290-296.

[21]Chen Y, An H, Zhu H, et al.Longitudinal regression analysis of spatial–temporal growth patterns of geometrical diffusion measures in early postnatal brain development with diffusion tensor imaging.NeuroImage,2011, 58(4): 993-1005.

[22]Tanner SF, Ramenghi LA, Ridgway JP, et al.Quantitative comparison of intrabrain diffusion in adults and preterm and term neonates and infants.AJR Am J Roentgenol,2000, 174(6): 1643-1649.

[23]Toft PB, Leth H, Peitersen B, et al.The apparent diffusion coef fi cient of water in gray and white matter of the infant brain.J Comput Assist Tomogr, 1996, 20(6): 1006-1011.

[24]Anjari M, Srinivasan L, Allsop LM, et al.Diffusion tensor imaging with tract-based spatial statistics reveals local white matter abnormalities in preterm infants.NeuroImage, 2007, 35(3): 1021-1027.

[25]Hasegawa T, Yamada K, Morimoto M, et al.Development of corpus callosum in preterm infants is affected by the prematurity: in vivo assessment of diffusion tensor imaging at term-equivalent age.Pediatr Res, 2011, 69(3):249-254.

[26]Nagy Z, Westerberg H, Skare S, et al.Preterm children have disturbances of white matter at 11 years of age as shown by diffusion tensor imaging.Pediatr Res, 2003,54(5): 672-679.

[27]Mullen KM, Vohr BR, Katz KH, et al.Preterm birth results in alterations in neural connectivity at age 16 years, NeuroImage, 2011, 54 (4): 2563-2570.

[28]Rose SE, Hatzigeorgiou X, Strudwick MW, et al.Altered white matter diffusion anisotropy in normal and preterm infants at term-equivalent age.Magn Reson Med, 2008,60(4): 761-767.

[29]de Bru?ne FT, van Wezel-Meijler G, Leijser LM, et al.Tractography of developing white matter of the internal capsule and corpus callosum in very preterm infants.EurRadiol, 2011, 21(3): 538-547.

[30]Bassi L, Ricci D, Volzone A, et al.Probabilistic diffusion tractography of the optic radiations and visual function in preterm infants at term equivalent age.Brain,2008,131(Pt2): 573-582.

[31]Als H, Duffy FH, McAnulty GB, et al.Early experience alters brain function and structure.Pediatrics, 2004,113(4): 846-857.

[32]Lubsen J, Vohr B, Myers E, et al.Microstructural and functional connectivity in the developing preterm brain.Semin Perinatol, 2011, 35(1): 34-43.