銀杏葉制劑與化學(xué)藥品的不良相互作用

陳志東 張勤

（1.上海市第六人民醫(yī)院 上海 200233；2.上海市寶山區(qū)大場社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心 上海 200442）

銀杏葉取自銀杏科銀杏屬植物的葉部，主要化學(xué)成分為黃酮類和萜類化合物，具有重要的藥用和市場價(jià)值。銀杏葉制劑常用于心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肺間質(zhì)纖維化和糖尿病等疾病的防治[1]。國際上的銀杏葉制劑已達(dá)300多種，合計(jì)年銷售額超過50億美元[2]。隨著銀杏葉制劑的廣泛使用，將不可避免地出現(xiàn)與一些化學(xué)藥品合用的情況，由此可能產(chǎn)生不良的相互作用，給使用者帶來傷害。本文介紹銀杏葉制劑與一些化學(xué)藥品相互作用的研究結(jié)果，為銀杏葉制劑合理使用提供參考。

1 銀杏葉制劑與化學(xué)藥品相互作用的結(jié)果分級

草藥與化學(xué)藥品相互作用的結(jié)果可根據(jù)其嚴(yán)重程度分成5個(gè)等級[3]——1）Ⅰ級相互作用：威脅生命，應(yīng)避免合用；2）Ⅱ級相互作用：顯著傷害，應(yīng)調(diào)整用藥劑量或密切監(jiān)測；3）Ⅲ級相互作用：可能有害、但證據(jù)不足，應(yīng)謹(jǐn)慎合用；4）Ⅳ級相互作用：可疑，需給使用者適當(dāng)指導(dǎo)以防止可能出現(xiàn)的不良事件或加以監(jiān)測；5）Ⅴ級相互作用：無相互作用，可以合用。銀杏葉制劑與化學(xué)藥品相互作用的結(jié)果可分為4個(gè)等級：Ⅱ～Ⅴ級。

2 銀杏葉制劑與化學(xué)藥品的不良相互作用[4, 5]

2.1 Ⅱ級相互作用

與硝苯地平的相互作用——

臨床研究：22名健康受試者先每日服用銀杏葉制劑120 mg共18 d、然后再服用硝苯地平10 mg，硝苯地平的血藥濃度上升約50%。另一項(xiàng)研究則顯示，8名健康受試者同時(shí)服用銀杏葉制劑240 mg和硝苯地平10 mg，硝苯地平的最高血藥濃度上升30%，其中有2名受試者的最高血藥濃度提高了1倍。合用者的頭痛、潮紅和眩暈的發(fā)生率和嚴(yán)重程度均高于單用硝苯地平受試者且心率加快，但降壓作用未受影響。

實(shí)驗(yàn)室研究：給大鼠同時(shí)服用銀杏葉制劑20 mg/kg和硝苯地平5 mg/kg，硝苯地平的最高血藥濃度和藥-時(shí)曲線下面積（area under concentration-time curve，AUC）上升約60%，但對靜脈注射用硝苯地平的藥動(dòng)學(xué)無影響。

2.2 Ⅲ級相互作用

1）與抗血小板藥物的相互作用——

臨床研究：對10名健康受試者的試驗(yàn)結(jié)果顯示，銀杏葉制劑120 mg沒有明顯增強(qiáng)氯吡格雷75 mg或西洛他唑100 mg的抗血小板作用。與西洛他唑合用，盡管沒有產(chǎn)生嚴(yán)重不良作用，但出血時(shí)間明顯延長。另一項(xiàng)由8名健康受試者參與的研究結(jié)果也顯示，銀杏葉制劑40 mg、tid，第4日加服噻氯匹啶250 mg，對噻氯匹啶的藥動(dòng)學(xué)沒有明顯影響。給41名健康受試者服用銀杏葉制劑（120 mg、bid）和阿司匹林（500 mg/d）共7 d，對阿司匹林的抗血小板活性沒有影響，而少數(shù)受試者出現(xiàn)的輕微出血被認(rèn)為是阿司匹林所致。采用隨機(jī)、雙盲法對55名已被診斷為外周動(dòng)脈疾病或存在外周動(dòng)脈疾病風(fēng)險(xiǎn)的病人分別給予阿司匹林（325 mg/d）或再合用銀杏葉制劑300 mg，銀杏葉制劑沒有對阿司匹林的抗血小板聚集作用產(chǎn)生明顯影響。銀杏葉制劑組有5名病人出現(xiàn)流鼻血或輕微出血，但阿司匹林對照組也有4名病人出現(xiàn)輕微出血。

實(shí)驗(yàn)室研究：每日給予大鼠銀杏葉制劑40 mg/kg和噻氯匹啶50 mg/kg共3 d，對噻氯匹啶的抗血小板活性沒有影響；合用5 d，抑制血小板聚集作用為噻氯匹啶對照組的2倍，出血時(shí)間延長約60%；合用9 d，抗血栓形成作用為噻氯匹啶對照組的2倍。

病例報(bào)道：在臨床報(bào)道的許多重要出血病例中有1名70歲的男性病人，因行冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)服用阿司匹林（325 mg/d）3年無異常事件發(fā)生，但1周內(nèi)增服銀杏葉制劑40 mg、bid后導(dǎo)致虹膜至前房出血，停服銀杏葉制劑3個(gè)月后出血停止；另1名行髖關(guān)節(jié)成形術(shù)病人盡管停服阿司匹林，但術(shù)后仍每日服用銀杏葉制劑120 mg，導(dǎo)致傷口持續(xù)出血，停用銀杏葉制劑后傷口滲血逐漸停止。在1999年1月-2003年6月加拿大藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫中有21份關(guān)于銀杏葉制劑的報(bào)道，表現(xiàn)為血小板、出血和凝血功能紊亂。其中有2名病人出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸道出血，1名病人由于服用噻氯匹定、銀杏葉制劑和其它藥物超過2年，另1名中風(fēng)病人則服用了多種藥物如氯吡格雷、阿司匹林和含銀杏葉提取物的草藥制劑等。

2）與非甾體抗炎藥物的相互作用——

臨床研究：給11名健康受試者服用銀杏葉制劑120 mg、bid共3次，接著服用氟比洛芬100 mg，氟比洛芬的藥動(dòng)學(xué)沒有變化；給12名健康受試者服用雙氯芬酸50 mg、bid共14 d，其中在第8～第15日加服銀杏葉制劑120 mg、bid，雙氯芬酸的AUC或清除率也沒有變化。

病例報(bào)道：1名71歲的老年病人以往每日服用布洛芬600 mg，加服銀杏葉制劑4周后出現(xiàn)嚴(yán)重顱內(nèi)出血；1名69歲的老年男性病人同時(shí)服用銀杏葉制劑和羅非昔布，一次頭部損傷后出現(xiàn)硬膜下血腫、后來又出現(xiàn)輕微血腫和出血時(shí)間延長，停用銀杏葉制劑和羅非昔布1周后恢復(fù)正常，再次服用低劑量羅非昔布沒有出現(xiàn)異常。

3）與環(huán)孢素的相互作用——

實(shí)驗(yàn)室研究：給大鼠服用銀杏葉制劑8 ml/kg，口服環(huán)孢素的最高血藥濃度和AUC分別降低約60%和50%，但對靜脈注射用環(huán)孢素的藥動(dòng)學(xué)無影響。

2.3 Ⅳ級相互作用

1）與丙戊酸鹽的相互作用——

病例報(bào)道：1名78歲的男性病人7年來通過每日服用丙戊酸鹽1.2 g控制癲癇發(fā)作，由于輕度認(rèn)知障礙開始每日服用銀杏葉制劑120 mg，2周后出現(xiàn)癲癇頻發(fā)。停用銀杏葉制劑8個(gè)月后，癲癇發(fā)作消失，而其它服用藥物未作調(diào)整。另1名84歲的女性病人患有癲癇和重度癡呆，每日服用丙戊酸鹽1.2 g，2年沒有癲癇發(fā)作。后每日服用銀杏葉制劑120 mg，12 d后出現(xiàn)癲癇頻發(fā)。通過靜脈注射地西泮并停服銀杏葉制劑，4個(gè)月后沒再出現(xiàn)癲癇發(fā)作，而其它服用藥物未作調(diào)整。

2）與阿普唑侖和咪達(dá)唑侖的相互作用——

臨床研究：給12名健康受試者每日服用銀杏葉制劑120 mg、bid共16 d，第14日加服阿普唑侖2 mg，阿普唑侖的AUC降低17%，但最高血藥濃度沒有明顯變化。給12名健康受試者每日服用銀杏葉制劑60 mg、qid共28 d，對咪達(dá)唑侖（8 mg）的代謝無影響；以12名健康老年人為受試者，結(jié)果亦相似。另一項(xiàng)類似研究顯示，銀杏葉制劑（120 mg、bid）使咪達(dá)唑侖（8 mg）的AUC和最高血藥濃度降低約1/3。但也有相反結(jié)果的報(bào)道：給10名健康受試者每日服用銀杏葉制劑360 mg共28 d、然后服用咪達(dá)唑侖8 mg，結(jié)果咪達(dá)唑侖的AUC增加約25%。分析原因，可能是由于前一試驗(yàn)的干擾，因?yàn)槭茉囌咴诒敬卧囼?yàn)前接受過為期30 d的洛匹那韋/利托那韋。

實(shí)驗(yàn)室研究：給相互間有交流行為的大鼠每日服用銀杏葉制劑96 mg/kg共8 d、然后注射地西泮1 mg/kg，30 min后測試交流行為，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組大鼠的交流行為明顯比對照組活躍。

3）與地爾硫?的相互作用——

實(shí)驗(yàn)室研究：先給大鼠服用銀杏葉制劑20 mg/kg、1 h后再服用地爾硫?30 mg/kg，結(jié)果地爾硫?的AUC和最高血藥濃度增加了1倍，但對靜脈注射用地爾硫?（3 mg/kg）的血藥濃度無明顯影響。

4）與尼卡地平的相互作用——

實(shí)驗(yàn)室研究：每日給大鼠服用銀杏葉制劑（0.5%、共4周）明顯減弱口服尼卡地平（30 mg/kg）和靜脈注射尼卡地平（30 mg/kg）的降壓作用。重復(fù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，銀杏葉制劑（0.5%、共2周）使口服尼卡地平（30 mg/kg）的最高血藥濃度和AUC降低約65%。

5）與氟哌啶醇的相互作用——

臨床研究：給43名精神分裂癥病人每日服用銀杏葉制劑360 mg和氟哌啶醇250 mg/kg，12周后病人的陽性癥狀得到改善，無任何不良事件報(bào)道。

實(shí)驗(yàn)室研究：每日給大鼠服用銀杏葉制劑（80 mg/kg、共5 d），第1和第5日再給服氟哌啶醇2 mg/kg，大鼠出現(xiàn)明顯的錐體外系不良反應(yīng)。

6）與苯巴比妥的相互作用——

實(shí)驗(yàn)室研究：每日給大鼠服用銀杏葉制劑（0.5%、共2周），苯巴比妥（90 mg/kg）的最高血藥濃度降低約35%、AUC降低約18%，但苯巴比妥誘導(dǎo)的睡眠時(shí)間卻由約8 h減為約3 h。

7）與普萘洛爾的相互作用——

實(shí)驗(yàn)室研究：預(yù)先給大鼠服用銀杏葉制劑100 mg/kg共10 d，普萘洛爾（10 mg/kg）的最高血藥濃度和AUC分別降低約40%和45%，普萘洛爾的代謝產(chǎn)物（N-去異丙基普萘洛爾）血藥濃度和AUC分別增加約70%和55%；銀杏葉制劑10 mg/kg則無此作用。

8）與洛匹那韋/利托那韋的相互作用——

臨床研究：給14名健康受試者服用洛匹那韋/利托那韋400 mg/100 mg、bid，2周后加服銀杏葉制劑120 mg、bid共2周，對洛匹那韋/利托那韋的藥動(dòng)學(xué)無明顯影響。

9）與奧美拉唑的相互作用——

臨床研究：給18名健康受試者服用奧美拉唑40 mg，然后每日服用銀杏葉制劑140 mg、bid共12 d，再服用奧美拉唑40 mg。受試者被分成三組：CYP 2C19快代謝組（6名）、CYP 2C19混合代謝組（5名）和CYP 2C19慢代謝組（7名），結(jié)果奧美拉唑的AUC分別減少42%、27%和40%，無活性代謝物（羥化奧美拉唑）的血藥濃度則分別增加38%、100%和232%且腎清除率也減少，提示銀杏葉制劑通過誘導(dǎo)CYP 2C19加速奧美拉唑的代謝，對其它質(zhì)子泵抑制劑可能也有類似作用。

10）與利培酮的相互作用——

病例報(bào)道：1名26歲患有妄想型精神分裂癥病人在過去3年每日服用利培酮3 mg，因偶發(fā)耳鳴開始日服銀杏葉制劑160 mg，2周后出現(xiàn)陰莖異常勃起（持續(xù)達(dá)4 h）。治療并停用利培酮和銀杏葉制劑；恢復(fù)服用利培酮后，6個(gè)月后隨訪未再出現(xiàn)陰莖異常勃起。

11）與茶堿的相互作用——

實(shí)驗(yàn)室研究：給大鼠每日服用銀杏葉制劑100 mg/kg共5 d、第6日服用茶堿10 mg/kg，茶堿的血藥濃度和AUC分別降低約20%和40%，清除率則增加70%；銀杏葉制劑10 mg/kg使茶堿清除率增加30%。銀杏葉制劑對靜脈注射用茶堿（10 mg/kg）也有類似作用。

12）與甲苯磺丁脲的相互作用——

臨床研究：給健康受試者服用銀杏葉制劑120 mg、bid共7 d，對甲苯磺丁脲的尿代謝率無影響。給10名健康受試者每日服用銀杏葉制劑360 mg共28 d，甲苯磺丁脲（125 mg）的AUC降低約16%（其它藥動(dòng)學(xué)參數(shù)沒有明顯變化），降糖作用降低14%。

13）與曲唑酮的相互作用——

病例報(bào)道：1名80歲的老年女性患有老年癡呆癥，服用曲唑酮（20 mg、bid）和銀杏葉制劑，數(shù)日后出現(xiàn)昏睡，靜脈注射氟馬西尼1 mg后蘇醒。

14）與華法林的相互作用——

臨床研究：對21名服用華法林病人作隨機(jī)、交叉研究，給予銀杏葉制劑100 mg、bid共4周，華法林的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）沒有改變。給健康受試者服用銀杏葉制劑2片、tid共2周，其中在第7日給予單劑量華法林，華法林的藥動(dòng)學(xué)和INR未受影響。對21名服用華法林和銀杏葉制劑的臨床病例進(jìn)行回顧性分析，華法林的INR也無變化。

實(shí)驗(yàn)室研究：動(dòng)物研究顯示，銀杏葉制劑使華法林的AUC降低23.4%，凝血酶原時(shí)間也縮短，提示銀杏葉制劑可能降低華法林的作用。

病例報(bào)道：1名老年女性在服用銀杏葉制劑2個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)顱內(nèi)出血，其凝血酶原時(shí)間為16.9 s、部分促凝血酶原時(shí)間為35.5 s。該病人已服用華法林5年無異常，懷疑是銀杏葉制劑引發(fā)的出血。

15）與阿米卡星的相互作用——

實(shí)驗(yàn)室研究：每日給大鼠服用銀杏葉制劑100 mg/kg共20 d，其中在最初14 d同時(shí)給大鼠服用阿米卡星600 mg/kg，阿米卡星的耳毒性出現(xiàn)更早且更嚴(yán)重。

16）與他林洛爾的相互作用——

臨床研究：給10名健康受試者服用他林洛爾10 mg，服法分為單獨(dú)服用、與銀杏葉制劑120 mg同服和在服用銀杏葉制劑（120 mg、tid）14 d后服用3種。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單劑量銀杏葉制劑對他林洛爾的藥動(dòng)學(xué)無影響，而多劑量銀杏葉制劑使他林洛爾的AUC和最高血藥濃度分別增加22%和36%，消除半衰期未變。研究組又對12名健康受試者進(jìn)行了同樣試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)多劑量銀杏葉制劑使他林洛爾的AUC和最高血藥濃度分別增加25%和33%。

2.4 Ⅴ級相互作用

臨床研究表明，銀杏葉制劑與咖啡因、氯唑沙宗、右美沙芬、地高辛、多奈派齊或非索非那定等無相互作用。

3 結(jié)語

常用銀杏葉制劑為片劑、膠囊劑和滴丸劑，含有黃酮醇苷和萜類內(nèi)酯等多種活性成分，與化學(xué)藥品相互作用的原因十分復(fù)雜。對此，國外已進(jìn)行了大量研究，但有些僅屬個(gè)案報(bào)道，也有些還停留在動(dòng)物試驗(yàn)階段。這些研究結(jié)果提示，銀杏葉制劑與許多化學(xué)藥品之間確實(shí)存在不良相互作用、甚至可能對人體造成傷害。由于臨床多藥合用的現(xiàn)象十分普遍，有時(shí)想不合用也難，故如何規(guī)避銀杏葉制劑與化學(xué)藥品合并使用產(chǎn)生不良相互作用還需臨床醫(yī)生和藥師共同努力。

[1] 孟現(xiàn)民. 銀杏葉制劑臨床應(yīng)用回顧與評價(jià)[J]. 上海醫(yī)藥,2010, 31(8): 344-346.

[2] 于清萍, 寧營. 銀杏葉提取物的研究進(jìn)展及市場概況[J].上海醫(yī)藥, 2010, 31(8): 342-344.

[3] Williamson E, Driver S, Baxter S. Stockley’s Herbal Medicines Interactions [M]. London: Pharmaceutical Press,2009: 1-2.

[4] Williamson E, Driver S, Baxter S. Stockley’s Herbal Medicines Interactions [M]. London: Pharmaceutical Press,2009: 209-218.

[5] Baxter K. Stockley’s Drug Interactions [EB/OL]. [2011-06-23]. http://www.medicinescomplete.com/mc/stockley/current/x10-4848.htm?q=ginkgo&t=interactions&ss=interactions&p=3#_hit.