艾滋病毒感染患者的骨量減少與骨質(zhì)疏松問題*

湯陽 盧洪洲

（1.上海市（復(fù)旦大學(xué)附屬）公共衛(wèi)生臨床中心感染科 上海 201508;2. 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科 上海 200040; 3.復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院內(nèi)科學(xué)系 上海 200032）

骨量減少和骨質(zhì)疏松是艾滋病毒感染者的常見并發(fā)癥，2011年歐洲艾滋病臨床協(xié)會(huì)（EACS）指南中以單獨(dú)章節(jié)作了闡述，但國內(nèi)研究還少，故特作文獻(xiàn)綜述，介紹相關(guān)進(jìn)展，以期引起關(guān)注。艾滋病毒感染患者發(fā)生骨量減少/骨質(zhì)疏松的因素包括疾病自身的影響、抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療以及普通人群共有的危險(xiǎn)因素。骨量減少/骨質(zhì)疏松如不及時(shí)干預(yù)，會(huì)增加患者骨折的風(fēng)險(xiǎn)。開展有針對性的篩查，早診斷、早治療，是預(yù)防骨折的合理策略。本文介紹的診斷策略和治療方法部分已在艾滋病毒感染患者中作過研究，其余部分則因研究不足而援引了普通人群資料，希望讀者注意這一差別。

1 流行病學(xué)

一項(xiàng)綜合了12項(xiàng)橫斷面研究的系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，在總計(jì)884名艾滋病毒感染患者中，67%患有骨質(zhì)減少或骨質(zhì)疏松，其中達(dá)到骨質(zhì)疏松標(biāo)準(zhǔn)的為15%，是非艾滋病毒感染對照組的3倍。艾滋病毒感染者的骨代謝異常在很大程度上歸因于抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療，同時(shí)也受到艾滋病毒感染本身及其它多方面因素的影響[1]。

1, 25-雙羥維生素D3缺乏是艾滋病患者骨代謝異常的關(guān)鍵機(jī)制。荷蘭的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，252名艾滋病毒感染患者中有29%存在1, 25-雙羥維生素D3缺乏（判斷標(biāo)準(zhǔn)為4-9月＜35 nmol/L、10-3月＜25 nmol/L）。單因素分析提示，男性、年紀(jì)輕、深色皮膚和非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI）治療是可能的危險(xiǎn)因素；進(jìn)一步作多因素分析則發(fā)現(xiàn)，膚色（黑種人）是唯一的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在白種人中，與接受蛋白酶抑制劑（PI）治療相比，接受NNRTI治療患者的維生素D3水平明顯偏低（分別為54.5和35 nmol/L, p=0.007）。這兩類藥物都會(huì)引起甲狀旁腺激素（PTH）水平升高，其中NNRTI組更明顯[2]。

2 危險(xiǎn)因素及發(fā)生機(jī)制

2.1 疾病自身因素

一些流行病學(xué)研究顯示，無論是否接受抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療，艾滋病毒感染患者均普遍出現(xiàn)骨密度下降，故認(rèn)為艾滋病毒感染本身就可能是骨代謝異常的危險(xiǎn)因素?？赡艿臋C(jī)制包括艾滋病毒感染導(dǎo)致持續(xù)慢性炎癥反應(yīng)，并常伴有某些炎癥因子如腫瘤壞死因子-α、白介素-6等水平升高。這些炎癥因子可刺激破骨細(xì)胞活性、提高骨保護(hù)素（osteoprotegerin）水平或降低1, 25-雙羥維生素D3水平[3]。體外研究發(fā)現(xiàn)，艾滋病毒組分如病毒蛋白R（Vpr）、糖蛋白120（gp120）可誘導(dǎo)核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）配體的受體或激活因子（RANKL）的表達(dá)，導(dǎo)致破骨細(xì)胞活性增加[4]。

2.2 藥物因素

1）PI 對于PI是否會(huì)引起骨密度下降，不同研究的結(jié)論不一致，可能與個(gè)體差異有關(guān)。體外研究表明，茚地那韋會(huì)直接損害骨骼形成、利托那韋會(huì)抑制破骨細(xì)胞形成，而沙喹那韋則通過誘導(dǎo)RANKL表達(dá)激活破骨細(xì)胞。上述研究的臨床意義尚不明確。洛匹那韋/利托那韋可引起PTH濃度升高，導(dǎo)致25-羥維生素D3的1α-羥化受抑制，1, 25-雙羥維生素D3水平下降[5]。

2）核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI） NRTI累計(jì)暴露量是骨密度降低的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測因素[6]。胸苷類似物如司他夫定或齊多夫定的使用與骨密度降低有關(guān)，但阿巴卡韋對骨密度的影響不明顯。此外，胸苷類似物可能通過抑制乳酸代謝間接影響骨代謝，導(dǎo)致骨密度降低。有研究顯示，使用替諾福韋治療患者的骨密度下降比使用司他夫定或齊多夫定者更明顯，且持續(xù)的時(shí)間也較長[7]。可能的機(jī)制包括：損害腎臟近端腎小管磷酸鹽再吸收，從而導(dǎo)致磷酸消耗和骨軟化；提高PTH水平、降低腎臟1α-羥化酶活性，從而降低1, 25-雙羥維生素D3的濃度；直接損害骨骼礦化。

3）NNRTI 依非韋侖可引起1, 25-雙羥維生素D3濃度下降，而對奈韋拉平則有爭議：部分研究認(rèn)為沒有影響，其余研究則認(rèn)為與依非韋侖的作用相當(dāng)。如果停用含依非韋侖方案而改用達(dá)蘆那韋/利托那韋治療，患者的骨密度會(huì)有所上升。利匹韋林的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，使用含該藥方案治療患者的1, 25-雙羥維生素D3水平?jīng)]有明顯下降。

4）其它藥物 因研究不足，有關(guān)整合酶抑制劑、CCR5受體抑制劑和恩夫韋肽（enfuvirtide）對骨代謝的影響尚不明確。

2.3 其它因素

包括老年人、非黑色人種、男性及絕經(jīng)期女性、低體重/營養(yǎng)不良、吸煙、酗酒、使用阿片類藥物（包括美沙酮）、脂肪萎縮、合并肝炎病毒感染（女性）、缺少體力活動(dòng)、性腺功能下降、使用糖皮質(zhì)激素（尤其是在合用利托那韋或激素代謝減慢的情況下）等。

3 篩查、診斷與監(jiān)測

3.1 篩查

由于艾滋病毒感染患者大多比較年輕，故發(fā)生脆性骨折的絕對風(fēng)險(xiǎn)較低，不需要對所有艾滋病毒感染者都常規(guī)進(jìn)行雙能X線吸收法（DEXA）檢查。可結(jié)合患者的年齡、性別、絕經(jīng)狀態(tài)以及是否存在腰痛、身高下降等癥狀，再?zèng)Q定是否篩查。

3.2 診斷

金標(biāo)準(zhǔn)方法為DEXA。與同性別、同種族健康成人的骨峰值相比，骨密度值不降低或降低＜1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差屬正常；降低1～2.4個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為骨量減少；降低≥2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為骨質(zhì)疏松；在骨密度降低程度符合骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)的同時(shí)還伴有一處或多處骨折者為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松[8]。其它方法如單光子、單能X線或定量計(jì)算機(jī)斷層照相術(shù)、或使用“B超”測定鈣硬化指數(shù)（Calcaneal Stiffness Index）等可在必要時(shí)作為判斷骨密度的替代方法。

根據(jù)鑒別診斷需要，還可選擇檢測血、尿常規(guī)，肝、腎功能，血糖、鈣、磷、堿性磷酸酶、性激素、25-羥維生素D3和PTH水平等。

3.3 監(jiān)測

DEXA監(jiān)測：對艾滋病毒感染患者的合適監(jiān)測周期尚無明確結(jié)論，最近發(fā)表的一項(xiàng)針對老年女性的隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)骨密度正?；蜉p度骨量減少者經(jīng)過約15年時(shí)間會(huì)有10%的人出現(xiàn)骨質(zhì)疏松或脆性骨折。這一數(shù)值在中度骨量減少患者中為約5年，而在重度骨量減少患者中為約1年[9]。上述時(shí)間可作為制定監(jiān)測周期的參考。

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：根據(jù)需要可監(jiān)測骨代謝和骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)。這些指標(biāo)的改變會(huì)先于骨密度的改變而出現(xiàn)，用作藥物療效監(jiān)測時(shí)通常在治療2～3個(gè)月后開始出現(xiàn)變化。

4 治療

4.1 非藥物干預(yù)

骨量減少或骨質(zhì)疏松患者應(yīng)每日攝入1 200～1 500 mg的鈣和400～800 IU的維生素D，以飲食補(bǔ)充最為理想。在現(xiàn)實(shí)生活中，大多數(shù)人的鈣日均攝入量都低于這一標(biāo)準(zhǔn)，故需額外補(bǔ)充。此外，推薦每周至少進(jìn)行3次、每次30 min的負(fù)重運(yùn)動(dòng)如散步、慢跑、爬山和舉重訓(xùn)練等，可對骨骼產(chǎn)生積極影響[10]。要改變吸煙、酗酒等不良生活方式。

4.2 藥物干預(yù)的指征

絕經(jīng)后女性達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)之一的應(yīng)當(dāng)接受治療：經(jīng)髖關(guān)節(jié)DEXA測定，骨密度T分?jǐn)?shù)低于-2.0；骨密度T分?jǐn)?shù)低于-1.5且有1個(gè)或多個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素；有脊椎或髖關(guān)節(jié)骨折史[8]。

艾滋病毒感染的男性和絕經(jīng)前婦女的脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)相對較低，納入治療的標(biāo)準(zhǔn)尚不明確。但有研究認(rèn)為：有非創(chuàng)傷性骨折史的患者應(yīng)當(dāng)治療；骨密度T分?jǐn)?shù)低于-2.5時(shí)應(yīng)當(dāng)治療；存在脆性骨折的其它危險(xiǎn)因素時(shí)建議治療；骨質(zhì)疏松患者如骨密度每年下降＞5%的應(yīng)考慮治療。

4.2.1 一線治療方案

男性和女性的一線治療藥物都是雙膦酸鹽類藥物。此類藥物可使鈣與骨基質(zhì)結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞的骨吸收作用。臨床試驗(yàn)證實(shí)，阿侖膦酸鈉每周1次70 mg或唑來膦酸每年1次4 mg用于艾滋病毒感染的骨量減少/骨質(zhì)疏松患者有效，且在1年的觀察期內(nèi)未發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重不良反應(yīng)。這些藥物可聯(lián)合維生素D和鈣劑一起使用。

口服雙膦酸鹽類藥物的主要不良反應(yīng)為食道刺激和消化不良。因此，應(yīng)用一大杯水給藥，并告知患者保持直立至少30 min。在進(jìn)食前30 min服藥有助于提高此類藥物的生物利用度。對那些不能耐受口服雙膦酸鹽類藥物治療患者，可考慮使用靜脈注射制劑。

使用雙膦酸鹽類藥物治療的主要爭議是這類藥物會(huì)在骨基質(zhì)中存留多年，而長時(shí)間地抑制破骨細(xì)胞活動(dòng)可能導(dǎo)致骨結(jié)構(gòu)的微損傷修復(fù)不良以及礦化增加、骨骼脆弱，從而增加骨折風(fēng)險(xiǎn)[10]，但目前還不清楚這些問題的臨床意義。雙膦酸鹽類藥物的長期安全性及長期影響還有待進(jìn)一步的研究。有人認(rèn)為，此類藥物使用5年后應(yīng)當(dāng)停用。

4.2.2 其它治療方案

對絕經(jīng)后婦女，使用雌激素替代療法治療骨質(zhì)疏松有效。然而，由于可能增加乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、心血管疾病、深靜脈血栓形成和阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)，雌激素替代療法不應(yīng)用作一線治療方案。

選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑如雷洛昔芬是雙膦酸鹽類藥物的一個(gè)較好替代，也可用作輔助治療藥物。這類藥物已被證明可以減少骨折風(fēng)險(xiǎn)而不增加乳腺癌或子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)，但目前在艾滋病毒感染患者中尚無使用的報(bào)道。

降鈣素滴鼻劑和注射劑已分別用于治療骨質(zhì)疏松，在脊柱壓縮性骨折相關(guān)急性疼痛的短期治療中可能起到一定作用，但總體上療效較差。

特立帕肽是甲狀旁腺激素類似物，通過增加骨細(xì)胞活性和數(shù)量刺激新骨形成。最佳治療時(shí)間尚未明確，但一般建議為12～24個(gè)月。該藥與雙膦酸鹽類藥物有拮抗作用，只推薦用于那些使用雙膦酸鹽類藥物后仍存在較高骨折風(fēng)險(xiǎn)或使用雙膦酸鹽類藥物無效的骨折患者，在艾滋病毒感染者中的效果尚未進(jìn)行有效評估。

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