阿司匹林在心腦血管疾病中的應(yīng)用進展

應(yīng)萍

阿司匹林應(yīng)用于臨床已有百年歷史。早期應(yīng)用主要是其解熱鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕的功能，一般認(rèn)為阿司匹林500～3000mg/d具有解熱鎮(zhèn)痛效應(yīng)，超過4000mg/d具有消炎及抗風(fēng)濕作用。上世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)其抗血小板的作用機制，隨著近年來大量的研究和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，心肌梗死、腦梗死的發(fā)生是由于動脈內(nèi)形成血栓堵塞血管的結(jié)果，在動脈血栓的形成過程中，血小板的激活是動脈血栓形成的啟動物，若能控制血小板不被激活即可阻止或延緩動脈血栓的形成，“無血栓則無心血管事件”。小劑量阿司匹林能夠抑制血小板聚集，防止或延緩血栓的形成，從而有效地預(yù)防心腦血管疾病。

1 阿司匹林抗血小板的藥理作用［1］

抗血小板藥是通過封閉血小板膜上的受體和 (或)血小板內(nèi)血栓素A2(TXA2)合成途徑等使血小板不被激活，抑制血小板的黏附和聚集。阿司匹林的作用機制是不可逆地抑制血小板環(huán)氧化酶 (COX)和TXA2。血小板激活后，血小板內(nèi)的花生四烯酸 (AA)經(jīng)COX作用產(chǎn)生前列腺素 (PG)內(nèi)過氧化物 (PGG2、PGH2)，兩者均可誘導(dǎo)血小板聚集。PG內(nèi)過氧化物經(jīng)TXA2合成酶作用生成TXA2，TXA2是強大的血小板釋放及聚集的誘導(dǎo)劑，可直接誘發(fā)血小板釋放ADP進一步加強血小板的聚集過程。血小板微粒體富含TXA2合成酶。PG內(nèi)過氧化物主要合成TXA2，而血管內(nèi)皮細(xì)胞主要合成前列環(huán)素(PGI2)，PGI2是一個強力血管擴張劑和血小板聚集抑制劑。因此，抑制COX可以使PGI2、TXA2等不能生成，進而抑制血小板聚集。小劑量阿司匹林就能使COX活性中心的絲氨酸乙酰化而失活，減少血小板中TXA2的生成。血小板是無核細(xì)胞，很少或幾乎沒有蛋白質(zhì)生物合成能力，不能再合成COX，因此血小板被阿司匹林抑制后不再有聚集功能，一直要到新生的血小板進入血液循環(huán)才能恢復(fù)其功能。所以，即使短暫地接觸阿司匹林都會造成血小板功能障礙及壽命縮短。血小板的壽命9～10d，每天更新10%。服用阿司匹林后直到停藥后5d，血液中的血小板才能恢復(fù)其止血功能。

口服阿司匹林后小部分在胃、大部分在小腸以原形吸收，若需達(dá)到速效用腸溶片時，應(yīng)嚼碎服用。早年阿司匹林的臨床使用劑量可達(dá)1500mg，但是大量的臨床觀察發(fā)現(xiàn)阿司匹林的療效和劑量沒有依賴關(guān)系，30mg的阿司匹林即可抑制血小板聚集，但不充分，呈劑量依賴性，給予2～3倍劑量可以充分抑制血小板聚集，且作用迅速，在進入體循環(huán)前就已產(chǎn)生。因此，阿司匹林的抗血小板作用與其生物利用度并無相關(guān)性。

2 阿司匹林的臨床應(yīng)用

隨著對血栓在心腦血管事件中認(rèn)識程度的提高及使用阿司匹林的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的增多，我國專家共識明確提出了對阿司匹林使用的意見和建議，讓心腦血管患者服用小劑量的阿司匹林即可以防止血栓形成從而達(dá)到預(yù)防心腦血管事件發(fā)生［2］。

專家共識建議下列高危人群應(yīng)用阿司匹林進行一級預(yù)防:(1)患有高血壓但血壓控制滿意 (＜150/90mmHg)，同時有下列情況之一者:①年齡在50歲以上;②具有靶器官損害，包括血漿肌酐水平中度增高;③糖尿病。(2)患有2型糖尿病患者，40歲以上，同時具有下列因素之一:①有早發(fā)冠心病家族史 (男＜55歲，女＜65歲);②吸煙;③高血壓;④超重與肥胖，尤其腹型肥胖;⑤蛋白尿;⑥血脂異常。 (3)10年缺血性心血管病風(fēng)險≥10%的人群或合并下述≥3項的危險因素者:①血脂紊亂;②吸煙;③肥胖;④≥50歲;⑤早發(fā)心血管疾病家族史 (男＜55歲，女＜65歲)。

在心血管病的二級預(yù)防中，阿司匹林對預(yù)防再發(fā)心肌梗死、卒中和心血管疾病死亡有明顯效果。對慢性穩(wěn)定性心絞痛，既往有心肌梗死史、冠狀動脈旁路移植術(shù)、外周血管疾病等患者，都應(yīng)堅持長期服用小劑量阿司匹林。

作為預(yù)防用藥，阿司匹林主張劑量以100mg/d(75～150mg/d)為宜，劑量＜75mg/d療效不確切，劑量＞150mg/d也不能出現(xiàn)更強的抑制作用，但不良反應(yīng)增多。所以75～150mg/d是最低有效劑量，用于長期治療應(yīng)符合“療效最大，毒性最小”的原則。而在疾病急性期宜大劑量，腸溶劑型嚼碎口服可迅速達(dá)到有效的血藥濃度。

小劑量的阿司匹林只需每日服藥一次。血小板的壽命是9～10d，每天血液循環(huán)中有10%的血小板更新，阿司匹林每日一次即可充分抑制COX。建議患者晚上服藥效果更好，一方面上午服藥不利于減少清晨高發(fā)的“心血管事件”，另一方面，夜間血流緩慢，血小板易聚集，故晚上服藥可減少腦血管疾病的發(fā)生。另外，晚上服用還有輕度的降血壓作用，所以，有輕度高血壓的患者更適宜晚上服藥。腸溶劑型空腹服用利于吸收可提高生物利用度。在臨床實踐中，不建議服用時間間隔2d以上。經(jīng)常服用的好處在于增加耐受性，同時減少其對PGI2的抑制。

所有有適應(yīng)證的患者都應(yīng)長期甚至終身服用阿司匹林，治療時間越長，生存獲益越大。中斷治療危險則迅速升高到原來水平。

3 阿司匹林的不良反應(yīng)

雖然阿司匹林對心腦血管患者有相當(dāng)大的益處，但由于是長期用藥，臨床應(yīng)用時應(yīng)注意其不良反應(yīng)。

阿司匹林最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)［3］，口服可直接刺激胃黏膜引起上腹不適及惡心、嘔吐。長期使用時易致胃黏膜損傷，引起胃潰瘍及胃出血。因此，追問病史，尤其注意有消化性潰瘍或出血史者，若必須服用阿司匹林應(yīng)注意:(1)密切監(jiān)測，定期復(fù)查血常規(guī)、大便隱血試驗，必要時檢查胃鏡;(2)預(yù)防性應(yīng)用保護胃黏膜的藥物，質(zhì)子泵抑制劑優(yōu)于H2受體抑制劑，硫糖鋁無預(yù)防作用; (3)根治幽門螺桿菌(Hp)感染。在PHS研究中，阿司匹林組出血性卒中發(fā)生率和胃腸道不良事件發(fā)生率都和安慰劑組無顯著差異 (P＞0.05)，提示小劑量阿司匹林是安全的。

近年來小劑量阿司匹林導(dǎo)致腎損害也有報道［4-5］。而在高血壓早期就可有腎小管功能的異常，阿司匹林可使高血壓患者的腎功能進一步損傷。小劑量腸溶阿司匹林也可致肝損害［6-7］。應(yīng)注意定期查尿常規(guī)、肝腎功能。停用阿司匹林可使肝腎功能恢復(fù)。

使用阿司匹林后因抑制血小板可使出血時間延長，也可引起血小板減少癥，有報道服用阿司匹林引起急性再生障礙性貧血及全血細(xì)胞減少［8-9］。

手術(shù)患者術(shù)前一定追問病史中的阿司匹林使用情況，加強凝血功能監(jiān)測。擇期手術(shù)時可先停用阿司匹林7～10d，必要時加服止血藥物，如云南白藥等;急診手術(shù)時可根據(jù)情況選擇替代，通常選用低分子肝素。為了降低腦出血的風(fēng)險［10］，服用阿司匹林時控制血壓非常重要，血壓控制良好，在150/90mmHg以下方可使用阿司匹林。

總之，阿司匹林是預(yù)防心腦血管疾病的基石，心腦血管疾病防治中阿司匹林的重要作用正在越來越受重視。堅持長期應(yīng)用，使用越久，生存優(yōu)勢越顯著。應(yīng)用中要注意即使是小劑量也會有不良反應(yīng)，不良反應(yīng)宜早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)，讓阿司匹林更好地為心腦血管疾病患者服務(wù)。

1 陳修.心血管藥理學(xué)［M］.3版.人民衛(wèi)生出版社，2002:743-744.

2 中國專家共識 (2005).阿司匹林在動脈硬化性心血管疾病中的臨床應(yīng)用［J］.中華心血管病雜志，2006，34(3):381-384.

3 顧同進，曹憶嶸.低劑量阿司匹林對粘膜損傷的防治［J］.老年醫(yī)學(xué)與保健，2007，13(1):58-60.

4 周妤，余廷龍.阿司匹林對原發(fā)性高血壓腎損害186例臨床分析［J］.華西醫(yī)學(xué)，1999，14(3):307.

5 張秋霞，王玉玲.小劑量腸溶阿司匹林致腎損害16例分析［J］.藥物不良反應(yīng)雜志，2004，6(2):82-84.

6 張贛生，鄭松柏，項丹妮，等.老年人藥物性肝損害99例臨床分析 ［J］.老年醫(yī)學(xué)與保健，2003，6(2)101-103.

7 高建軍.腸溶阿司匹林致急性黃疸型肝損害1例報告［J］.職業(yè)與健康，2004，4(20):109.

8 李衛(wèi)國，陳開紅，熊凱寧.服用拜阿斯匹林后出現(xiàn)急性再生障礙性貧血1例［J］.臨床薈萃，2006，21(9):632.

9 劉海燕，楊桂萍.小劑量阿司匹林腸溶片致全血細(xì)胞減少 ［J］.藥物不良反應(yīng)雜志，2006，8(3):196.

10 孫寧玲.高血壓患者如何正確使用阿司匹林［J］.中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2007，7(1):9-11.