胰高糖素樣多肽作用及其治療2型糖尿病的研究進(jìn)展

胰高糖素樣多肽作用及其治療2型糖尿病的研究進(jìn)展

胰高糖素樣多肽(glucagon-like peptide-1，GLP-1)是一種腸道內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的激素，其受體廣泛分布于多種組織。本文將逐一介紹GLP-1對(duì)胰島細(xì)胞、心血管系統(tǒng)、胃腸道消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)的作用及其臨床治療進(jìn)展，為有效控制餐后血糖，改善2型糖尿病體重，減少心腦血管疾病的發(fā)生開(kāi)辟了新的路徑。

胰高糖素樣多肽;2型糖尿病;治療

胰高糖素樣多肽(glucagon-like peptide-1，GLP-1)是一種腸道內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的激素，也稱之為胰高糖素樣肽，是一種胰高糖素原基因編碼的一種含有30個(gè)氨基酸的肽類激素，主要由腸道L細(xì)胞所產(chǎn)生。當(dāng)含有脂肪、蛋白質(zhì)分解產(chǎn)物和/或葡萄糖食物進(jìn)入十二指腸后，就可促使其分泌進(jìn)入血液［1］。GLP-1釋放入血后就會(huì)被血中的二肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)裂解為無(wú)生物學(xué)活性的代謝產(chǎn)物，繼而從腎臟排出，其半衰期僅2分鐘。

GLP-1受體為G蛋白偶聯(lián)受體，廣泛分布于多種組織，包括胰腺管、胰島、甲狀腺C細(xì)胞、腎臟、肺、心臟、胃腸道、皮膚、腦垂體以及周圍與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)雜區(qū)域，如下丘腦、海馬和大腦皮層，由此而決定了GLP-1的作用多效性［2］，當(dāng)其釋放入血后，可以產(chǎn)生各種生理性調(diào)節(jié)代謝作用。在胃腸道可以影響及抑制胃腸蠕動(dòng)，抑制胃酸的分泌，還可以抑制α細(xì)胞分泌胰高糖素。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，GLP-1可以引起食欲飽脹感，減少攝食，從而減輕體重。以下就GLP-1研究進(jìn)展及其在糖尿病(主要是2型糖尿病)臨床治療作用中的前景作一綜述。

1 GLP-1的生物學(xué)作用

1.1 GLP-1對(duì)胰島細(xì)胞的作用GLP-1對(duì)于介導(dǎo)胰島素分泌、胰島素基因表達(dá)以及β-細(xì)胞生長(zhǎng)和分泌都有促進(jìn)作用，因而受到醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注并將其作用的特點(diǎn)引入臨床。它的作用特點(diǎn)已經(jīng)證實(shí)可以針對(duì)2型糖尿病患者的病變進(jìn)行治療。

研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1對(duì)于葡萄糖刺激的胰島素釋放有增強(qiáng)的作用，同時(shí)GLP-1還可以增加分泌胰島素的β細(xì)胞數(shù)量。對(duì)于α細(xì)胞分泌的胰高糖素則有抑制其分泌的作用［3］。目前研究認(rèn)為GLP-1刺激胰島素的釋放可以通過(guò)幾種機(jī)制來(lái)實(shí)現(xiàn)，GLP-1對(duì)β細(xì)胞上作用的最大特點(diǎn)是增加葡萄糖刺激的胰島素分泌和血糖依耐的降糖作用，GLP-1作用于GLP-1受體后，激活腺苷酸環(huán)化酶并產(chǎn)生環(huán)磷酸腺苷(CAMP)，進(jìn)一步導(dǎo)致CAMP依賴的第二信使路徑的激活，例如PKA途徑和Epac途徑。這些路徑激活后可以產(chǎn)生葡萄糖刺激的胰島素分泌的短期作用，同時(shí)如果有持續(xù)的GLP-1受體激活會(huì)增加胰島素的進(jìn)一步合成以及β細(xì)胞增生和新生。這些作用在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人胰島β細(xì)胞體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)上均得到了證實(shí)［4］。GLP-1還具有保護(hù)β細(xì)胞的作用，它可刺激胰島β細(xì)胞的增殖和分化，抑制胰島β細(xì)胞凋亡，增加胰島β細(xì)胞數(shù)量和體積［5］。同時(shí)GLP-1也可以作用于胰島α細(xì)胞，強(qiáng)烈地抑制胰高血糖素的釋放，改善α細(xì)胞的功能來(lái)調(diào)節(jié)高血糖。動(dòng)物模型研究亦顯示，GLP-1可通過(guò)多種機(jī)制改善血糖，促進(jìn)胰島β細(xì)胞的再生和修復(fù)，增加胰島β細(xì)胞數(shù)量的作用尤為顯著［6］。由于GLP-1具有葡萄糖濃度依賴性降糖作用，即只有在血糖水平升高的情況下才發(fā)揮降糖作用，而在血糖水平正常時(shí)不會(huì)使其進(jìn)一步降低，因此可以避免發(fā)生嚴(yán)重低血糖的危險(xiǎn)。近來(lái)的研究還發(fā)現(xiàn)，GLP-1對(duì)β細(xì)胞分泌胰島素作用的機(jī)制有通過(guò)對(duì)離子通道的調(diào)節(jié)，主要是ATP敏感的K+通道，電壓依賴的Ca2+通道，電壓依賴的K+通道以及非選擇性的離子通道的調(diào)節(jié)，發(fā)揮其生理調(diào)節(jié)對(duì)細(xì)胞內(nèi)能量穩(wěn)態(tài)的應(yīng)答及胞吐作用。由于該作用的生理性特點(diǎn)使得該作用產(chǎn)生的胰島素分泌有血糖濃度依賴性的特點(diǎn)，能夠避免臨床藥物降糖帶來(lái)的低血糖弊端，所以是一個(gè)安全、有效的治療2型糖尿病藥物。

1.2 GLP-1對(duì)心血管系統(tǒng)的作用GLP-1同時(shí)具有許多其他生物學(xué)特性及功能，例如，GLP-1可能發(fā)揮降脂、降壓作用，從而對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生保護(hù)作用。GLP-1對(duì)心臟的保護(hù)作用主要與其增加細(xì)胞內(nèi)cAMP含量、促進(jìn)鈣內(nèi)流、及通過(guò)作用丙酮酸脫氫酶作用，減少丙酮酸在心肌的含量，以及活化PKA及下游信號(hào)通路抗心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)［7］。已經(jīng)有證據(jù)表明在急性心肌梗死后，GLP-1對(duì)局部和全部心肌的再灌注有增強(qiáng)作用［8］。GLP-1可以提高缺血/再灌注后心肌葡萄糖攝取、促進(jìn)糖酵解、降低非酯化脂肪酸、抑制心肌細(xì)胞凋亡。GLP-1能降低再灌注后乳酸鹽生成、減少梗死面積、提高室壁運(yùn)動(dòng)的恢復(fù)，還可促進(jìn)心肌缺血后左室功能的恢復(fù)，進(jìn)而抑制心肌細(xì)胞的凋亡。由此可見(jiàn)，在心血管系統(tǒng)，GLP-1能舒張血管、改善內(nèi)皮功能、促進(jìn)心力衰竭患者的左室功能恢復(fù)、抗缺血，增加再灌注，并能影響心率、降低血壓、血脂、改善總體質(zhì)量［9］，并使預(yù)防心腦血管治療在臨床獲益。

1.3 GLP-1對(duì)胃腸功能的作用GLP-1也可以通過(guò)多種途徑降低體重，包括抑制胃腸道蠕動(dòng)和胃液分泌，抑制食欲及攝食，延緩胃內(nèi)容物排空。在對(duì)鼠、豬和人的一系列研究中發(fā)現(xiàn)，GLP-1可抑制胃腸道蠕動(dòng)和胃液分泌，延遲胃排空［10］。抑制胃酸分泌的機(jī)理可能是由于GLP-1對(duì)生長(zhǎng)抑素釋放刺激作用和對(duì)胃泌素釋放抑制作用的結(jié)果［11］。在2型糖尿病患者中，GLP-1可劑量依賴性地抑制胃排空，在外周血胰島素水平并未升高的情況下明顯降低餐后血糖濃度［12］。

1.4 GLP-1對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用GLP-1作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(特別是下丘腦)，從而使人體產(chǎn)生飽脹感和食欲下降。研究表明，餐后GLP-1的分泌可以促進(jìn)飽食感的產(chǎn)生，從而起到攝食終止信號(hào)的作用，這種作用與大腦調(diào)節(jié)攝食中樞的激活有關(guān)［13］。此外還有研究表明，GLP-1對(duì)于維生素B6缺乏引起的周圍感覺(jué)神經(jīng)的損傷能夠起到保護(hù)作用。GLP-1還可以激活垂體前葉激素分泌。在培養(yǎng)的分泌促甲狀腺激素細(xì)胞中，GLP-1處理增加腺苷酸環(huán)化酶水平并刺激促甲狀腺激素釋放;在GT1-7神經(jīng)細(xì)胞中，GLP-1促進(jìn)黃體生成素釋放激素分泌;對(duì)血漿促腎上腺皮質(zhì)激素水平和降鈣素釋放亦有促進(jìn)作用［14］。

2 GLP-1在臨床上的應(yīng)用前景

1986年，Nauck等即發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者的腸促胰素作用減退。正常人在進(jìn)餐后，腸促胰素開(kāi)始分泌，進(jìn)而促進(jìn)胰島素分泌，以減少餐后血糖的波動(dòng)，但對(duì)于2型糖尿病患者，由于其“腸促胰素效應(yīng)”受損，臨床會(huì)表現(xiàn)出進(jìn)餐后GLP-1濃度升高幅度較正常人有所減小，但GLP-1促進(jìn)胰島素分泌以及降血糖的作用并無(wú)明顯受損，提示腸促胰素系統(tǒng)的作用能力下降帶來(lái)的異常可能是2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制之一。由于GLP-1(7-36)多肽在血中會(huì)很快被二基肽酶所分解失效，所以根據(jù)腸促胰素獨(dú)特的作用機(jī)制，人類已經(jīng)研制出針對(duì)GLP-1的作用恢復(fù)或加強(qiáng)的治療方案來(lái)治療2型糖尿病:一是開(kāi)發(fā)GLP-1類似物，讓其既保有GLP-1的功效，又能抵抗體內(nèi)酶對(duì)其的降解，如GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽，利那魯肽等具有藥理性作用的藥物，來(lái)增強(qiáng)GLP-1的作用特點(diǎn);二是開(kāi)發(fā)二基肽酶Ⅳ抑制劑(DPP-Ⅳ抑制劑)，以使其體內(nèi)自身分泌的GLP-1不被降解來(lái)提高機(jī)體內(nèi)生理性的GLP-1濃度，以望更好的糾正2型糖尿病患者的糖代謝及體重代謝平衡紊亂。

當(dāng)前在臨床應(yīng)用的GLP-1受體激動(dòng)劑，艾塞那肽(Exendin-4百泌達(dá))在臨床治療2型糖尿病患者中的確看到了患者明顯的糖耐量的改善，同時(shí)可以改善I相胰島素分泌及平臺(tái)期胰島素分泌，從而很好的抑制餐后血糖［15］。目前上市的抑制血漿DPP IV酶的藥物有西格列汀、維格列汀、沙格列汀等，由于可以增強(qiáng)內(nèi)源性GLP-1和GIP的活性，最終增強(qiáng)胰β細(xì)胞的胰島素分泌，進(jìn)而降低血糖水平、HbA1c、胰高血糖素分泌和肝糖生成，在臨床研究中顯示了該類藥物在IGT和2型糖尿病患者群的治療有效性，它們既能提高β細(xì)胞功能(針對(duì)于血糖增高來(lái)增加胰島素釋放)，又能調(diào)整α細(xì)胞功能(減少不適當(dāng)?shù)囊雀哐撬蒯尫?，從而降低餐時(shí)血糖波動(dòng)(與安慰劑比較，降低約30%～40%)。該類藥物治療IGT及2型糖尿病患者均能很好耐受，無(wú)低血糖及體重增加，可以改善胰島β、α細(xì)胞的功能，增強(qiáng)患者餐后胰島素分泌的作用，降低HbA1c、以及空腹及餐后血糖水平，為2型糖尿病患者的治療提供了新選擇，其在阻止和延緩2型糖尿病進(jìn)展中的作用優(yōu)勢(shì)將會(huì)給臨床醫(yī)生和患者帶來(lái)新的治療希望。

在一些研究中還發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動(dòng)劑和DPP IV酶抑制劑有預(yù)防心腦血管疾病的獲益，同時(shí)臨床應(yīng)用具有很好的安全性，在肝腎功能有輕度損傷的人群和老年人群的有限研究中，均表現(xiàn)了很好的有效性和安全性?？赏蔀橐活惪梢院芎每刂撇秃笱?，改善2型糖尿病體重、減少心腦血管疾病的發(fā)生，安全有效的新型靶點(diǎn)的抗高糖血糖藥

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Research progress of the glucagon-like peptide effects on the treatment of type 2 diabetes

任敏1綜述，陳樹(shù)2審校
(1.川北醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院2010級(jí)，四川南充637000;2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院老年內(nèi)分泌科，四川成都610072)

REN Min，CHEN Shu

R347.8;R587.1

B

1672-6170(2012)05-0214-03

2012-03-21;

2012-07-19)