廣泛性焦慮障礙發(fā)病機制的研究進展

徐碧云

廣泛性焦慮障礙(generalized anxiety disorder，GAD)是一種以焦慮情緒為主要表現(xiàn)的神經(jīng)癥，常表現(xiàn)為無明顯原因和固定內(nèi)容的擔(dān)心，伴有明顯自主神經(jīng)功能紊亂。三十年來，學(xué)術(shù)界提出了多種假說，但迄今為上，很難對GAD 的發(fā)病機制下一個確定的結(jié)論。比較公認(rèn)的是，GAD 是在遺傳和環(huán)境因素的相互作用下產(chǎn)生的。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和檢測手段的提高，人們在GAD 的發(fā)病機制上做了大量的研究。本文系統(tǒng)回顧了近5 年來有關(guān)GAD 發(fā)病機制的研究進展，現(xiàn)綜述于后。

1 遺傳因素

遺傳因素在GAD 的發(fā)生中起著重要作用早已被證實。但多停留在群體遺傳學(xué)研究上，對具體遺傳機制尚未清楚。隨著分子遺傳學(xué)以及細(xì)胞遺傳學(xué)的重大進展以及檢測技術(shù)的提高，對精神病的遺傳學(xué)研究的深度及速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過上個世紀(jì)。

5-羥色胺轉(zhuǎn)運體(5-hydroxytrypamine transporter，5-HTT)是GAD 的重要候選基因之一，近年來備受關(guān)注。5-HTT 位于突觸前膜，通過轉(zhuǎn)運5-HT 實現(xiàn)對5-HT 的再攝取作用。5-HTT 基因啟動子區(qū)多態(tài)性參與編碼控制5-HTT 合成、釋放。因此，5-HTT 基因相關(guān)功能性區(qū)域的多態(tài)性(5-HTT gene-linked functional polymorphic region，5-HTTLPR)很可能參與GAD 的發(fā)病過程。2005 年You JS［1］等采用PCR 法檢測了47 例GAD患者和90 名健康對照者5-HTTLPR 的分布頻率，結(jié)果提示GAD 患者5-HTTLPR short/short(SS)基因型和short(S)等位基因頻率明顯高于對照組，分別為72%和83% vs 49%和71%。從而推論5-HTTLPR 的SS 基因型可能是廣泛性焦慮障礙的易感基因之一。S 基因的缺失導(dǎo)致5-HTT 功能異常，從而導(dǎo)致5-HT 再攝取能力下降。但李氏的研究［2］卻得出了陰性結(jié)果。原因可能是由于5-HTTLPR 與抑郁癥關(guān)系密切，這些研究均未排除抑郁等共病現(xiàn)象。因此，以后的研究可分層分因素探討，盡可能排除可能的影響因素。

除此之外，人們還對其他可能的候選基因進行探索。根據(jù)22q11.2 基因缺失與精神分裂癥存在密切關(guān)系這一觀點，F(xiàn)ung WL［3］對22q11.2 基因缺失者與精神心理疾病的關(guān)系進行了研究，結(jié)果顯示40 例22q11.2 基因缺失者中GAD 的患病率為12.5%，明顯高于正常人群(5.7%)(P=0.045)，因此推測22q11.2 基因可能是GAD 的易感基因之一。但由于該研究的受試人群為先天性心臟病患者，因此不能排除疾病對情緒的影響。

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-Derived Neurotroph in Factor，BDNF)在神經(jīng)元的存活、分化及突觸可塑性調(diào)節(jié)中起重要作用，并參與了大腦認(rèn)知學(xué)習(xí)記憶和調(diào)節(jié)心理壓力的過程。國外已有多項報道提示BDNF 基因與GAD 相關(guān)，但結(jié)果不盡相同。BDNF 表達水平及基因突變尤其是rs6265(Va166Met)與GAD 相關(guān)已得到國外多項研究的支持。但2009 年對上海108 例GAD 患者和94 名健康者的BDNF 基因位點rs6265 進行研究，結(jié)果并不支持兩者與GAD 相關(guān)［4］。rs6265 基因的變化也不影響抗抑郁藥治療的效果［5］。這可能受種族因素的影響。目前研究提示rs6265 位點基頻率分布在不同種族存在高度變異，這給研究帶來了很大影響。在以后的研究中可考慮同一種族的重復(fù)研究，這樣才能更純正地觀察兩者的關(guān)系。

2 神經(jīng)病理學(xué)以及大腦結(jié)構(gòu)的異常素

隨著影像學(xué)的飛速發(fā)展，近年來人們對廣泛性焦慮障礙大腦結(jié)構(gòu)或神經(jīng)病理學(xué)的研究多集中在神經(jīng)影像學(xué)上。研究顯示，大腦內(nèi)存在由前額皮層、杏仁核、海馬、下丘腦、前扣帶皮層及其他相聯(lián)系的結(jié)構(gòu)組成情緒控制環(huán)路，這些區(qū)域的結(jié)構(gòu)或功能異常及其之間的聯(lián)系異?？梢鹎榫w控制障礙，構(gòu)成了GAD 的病理結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。GAD 患者可能存在控制情緒的腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能異常如前額葉、杏仁核、下丘腦、海馬、邊緣系統(tǒng)、扣帶回等部位。

2.1 前額葉 前額葉皮質(zhì)是調(diào)節(jié)情緒的關(guān)鍵部位，也是影響認(rèn)知行為的重要腦結(jié)構(gòu)。多項神經(jīng)影像學(xué)研究結(jié)果提示前額葉活性增強與GAD 密切相關(guān)。國外學(xué)者［6，7］報道GAD 前額葉背內(nèi)側(cè)以及前扣帶回激活程度增強，Maslowsky J［8］報道是右側(cè)前額葉腹外側(cè)活性增強。盡管焦慮事件已過，其激活程度仍持續(xù)存在。聽到相同情緒中性詞時，GAD 患者前額葉背外側(cè)腦區(qū)(BA8/9)及兩側(cè)頂下小葉(BA39/40)激活強度明顯增強［9］。提示GAD 患者對情緒刺激存在過度反應(yīng)。這可能與前額葉情緒調(diào)控能力減弱有關(guān)。無法忍受不確定性是GAD 的重要特征。前額葉與無法忍受不確定性呈正相關(guān)［10］。不確定性升高，額葉活性增加，反之亦然。顱腦MRI 還發(fā)現(xiàn)GAD 患者眶內(nèi)皮層、背中側(cè)前額葉皮層體積增大，并與焦慮分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)［11，12］。所有這些研究均充分說明前額葉在GAD 的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。但前額葉不同部位與GAD 的精確關(guān)系目前尚不清楚。

與此同時，人們還發(fā)現(xiàn)GAD 患者前額葉活性并非對稱，其中左側(cè)多與趨近性和積極感情有關(guān)，而右側(cè)則與消極感情與退縮有關(guān)，稱為半球偏側(cè)化效應(yīng)。HeW［13］的線平分法試驗充分證明了這一點。GAD 患者對焦慮刺激物表現(xiàn)為逃避，因此右側(cè)半球活性較左側(cè)強。

2.2 杏仁核 杏仁核位于顳葉，與額葉、海馬體及腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)等多個結(jié)構(gòu)有雙向交互聯(lián)系。它與外界刺激誘導(dǎo)的情感變化密切相關(guān)。越來越多的證據(jù)表明杏仁核在GAD 的發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用。多項研究顯示［14-16］GAD 患者杏仁核活性增加，且與焦慮嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。杏仁核活性越高，對治療的敏感性越高。McClure EB［16］的研究證明了這一點。研究顯示，杏仁核活性受前額葉皮層、扣帶回的抑制。采用憤怒面孔進行測試，發(fā)現(xiàn)杏仁核和前額葉呈負(fù)相關(guān)。這難以解釋GAD 患者杏仁核和前額葉皮層的活性均增高的現(xiàn)象。因此，杏仁核與前額葉皮層在GAD 的發(fā)病中相互聯(lián)系及神經(jīng)回路還待深入探索。

關(guān)于GAD 患者杏仁核體積是否增大存在很大差異。有學(xué)者認(rèn)為它的體積沒有變化，有的則認(rèn)為杏仁核部分區(qū)域灰質(zhì)體積是增大的［12］。

2.3 下丘腦 逃避反應(yīng)是遇到不良刺激的一個防御反應(yīng)，是GAD 的重要特征。它與下丘腦背內(nèi)側(cè)關(guān)系密切。用GABA-A 受體激動劑可使下丘腦背內(nèi)側(cè)處于失活狀態(tài)［17］，從而抑制焦慮的逃避反應(yīng)而表現(xiàn)出抗焦慮的作用。由此，推測佐證了下丘腦背內(nèi)側(cè)在GAD 的作用。

3 神經(jīng)生化方面的異常

近年來，在GAD 的神經(jīng)生化病理機制方面，人們提出氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)假說。γ-氨基丁酸(GABA)和谷氨酸(Glu)分別是腦內(nèi)的抑制性和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。GABA 分布于皮質(zhì)各層與小腦皮質(zhì)、紋狀體、伏隔核、黑質(zhì)等區(qū)域。這些腦區(qū)與情感和精神活動密切相關(guān)。動物實驗表明［18］，焦慮大鼠大腦GABA 水平下降。GABAA 受體由一個GABA 結(jié)合位點、一個苯二氮類(BZ)結(jié)合位點及一個氯離子通道構(gòu)成。當(dāng)GABA 與GABA 結(jié)合位點相結(jié)合時，氯離子通道激活，氯離子內(nèi)流，使神經(jīng)元去極化而抑制神經(jīng)元的興奮。當(dāng)BZ 類藥物與GABAA 受體的BZ 結(jié)合位點結(jié)合后，GABA 結(jié)合位點對GABA 的親和力增強，使得氯離子內(nèi)流增加，而抑制作用增強。也就是說無論GABA 與GABA 結(jié)合位點結(jié)合還是BZ 藥物與BZ 結(jié)合位點結(jié)合均能增加GABA 功能，起到抗焦慮的作用。若該受體減少或功能不足，抗焦慮作用將會降低。研究發(fā)現(xiàn)［19］GAD 患者GABA 受體減少，受體的減少可減弱GABA 的抑制作用。使用GABA 受體激動劑可降低GAD 患者的逃避反應(yīng)。BZ受體敏感性或數(shù)量下降也可減弱GABA 的抑制作用。一項SPECT 研究顯示，GAD 患者左側(cè)顳極BZ 受體較對照組明顯減少。阻斷BZ 作用的藥物可使GABA 的作用減弱。因此，推測GABA 能系統(tǒng)的功能不足或者受體敏感性下降可能是GAD的神經(jīng)生化發(fā)病機制。除此之外，GABA 通路也可通過在中腦經(jīng)邊緣結(jié)構(gòu)至皮質(zhì)的所有水平抑制5-HT、NE 等興奮性傳導(dǎo)而起抗焦慮作用。

Glu 廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，屬于興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。當(dāng)Glu 受體被激活后除了產(chǎn)生興奮作用外，過度激活還可產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用，引起興奮性神經(jīng)元持續(xù)去極化，鈣離子超載引起細(xì)胞壞死。采用高場強(7.0T)超導(dǎo)動物磁共振儀對廣泛性焦慮大鼠模型進行檢測［20，21］均發(fā)現(xiàn)廣泛性焦慮大鼠右側(cè)前額葉皮質(zhì)Glu 濃度升高，提示GAD 患者興奮性氨基酸占據(jù)主導(dǎo)地位。這可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能異常的物質(zhì)基礎(chǔ)。臨床上當(dāng)使用苯二類藥物或SSRI 類藥物無效時，使用調(diào)整谷氨酸能的藥物往往能起到抗焦慮作用［22］。

4 其他

4.1 免疫損害 長期焦慮思維的闖入可降低人體的免疫性，常見的是呼吸道感染。免疫損傷的依據(jù)主要有:GAD 患者T 細(xì)胞上的細(xì)胞因子受體CD25 明顯下降［23］，IL-2［24］、IL-8、可溶性白細(xì)胞介素-6 受體(SIL-6R)升高，IL-6 降低［25］，T細(xì)胞功能異常［26］。

4.2 內(nèi)分泌改變 交感腎上腺系統(tǒng)的激活是GAD 的重要內(nèi)分泌發(fā)病機制。對GAD 患者進行交感神經(jīng)系統(tǒng)測試［27］，發(fā)現(xiàn)他們皮膚電導(dǎo)較短。雖然覺醒狀態(tài)下，患者的皮膚電導(dǎo)傾向升高，但平均的皮膚電導(dǎo)是變短的。提示GAD 患者難以放松。

下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)的異常在GAD 發(fā)病中的作用早已經(jīng)被證實。既往研究多提示GAD 患者處于高皮質(zhì)醇水平狀態(tài)。由于皮質(zhì)醇具有晝夜節(jié)律性，其濃度可能隨著GAD 患者的病程和病情發(fā)生變化。因此，單次或晝夜測量皮質(zhì)醇的濃度只能反映短時的水平。由于皮質(zhì)醇是和頭發(fā)一起生長的，故測量頭發(fā)皮質(zhì)醇水平可反映長時間段的皮質(zhì)醇水平。測量離發(fā)根不同長度的頭發(fā)皮質(zhì)醇水平可代表不同時間的皮質(zhì)醇水平。一項對15例GAD 患者不同節(jié)段頭發(fā)的皮質(zhì)醇檢測結(jié)果提示，GAD 患者皮質(zhì)醇水平明顯下降［28］，與既往研究不一致，但不能就此認(rèn)為GAD 患者皮質(zhì)醇水平低下。因為該實驗樣本量少。重復(fù)性有待驗證。

4.3 神經(jīng)電生理 事件相關(guān)電位(event-related potentials，ERP)指的是外加一種特定的刺激，作用于感覺系統(tǒng)或腦的某一部位，在給予刺激或撤消刺激時在腦區(qū)所引起的電位變化，是在注意的基礎(chǔ)上，與識別、比較、判斷、記憶、決斷等心理活動。可見，EPR 可以反映大腦認(rèn)知過程，優(yōu)點是具有很高的時間分辨率(毫秒)，可以很好地解決了其空間分辨率的局限。ERP 中的晚成分與心理活動密切相關(guān)。對15 例GAD 患者和正常者分別采用面孔測試［29］，發(fā)現(xiàn)當(dāng)厭惡面孔出現(xiàn)時，所有參與者的晚期正成分(the late positive potential，LPP)是增加。當(dāng)干擾物為厭惡面孔時，兩組患者出現(xiàn)錯誤的次數(shù)均增加，但GAD 患者更加明顯。當(dāng)干擾物為中性時，面對厭惡面孔GAD 患者LPP 也會變大。提示GAD 患者存在認(rèn)知偏差。對無關(guān)的干擾表現(xiàn)出更高的敏感性。Weinberg A［30］的情緒圖像測試發(fā)現(xiàn)，面對令人不愉快圖像時GAD 患者早期P1 振福變大，而后期增加的LPP 傾向于減少。這與GAD 患者抑制情感加工的特征有關(guān)。GAD患者在面對不愉快刺激時早期表現(xiàn)為高度警覺，導(dǎo)致患者更加容易對其產(chǎn)生注意。但是后期注意反而下降，這可讓患者避免長期暴露于不愉快刺激中，從而減少焦慮。ERP 是了解GAD 患者認(rèn)知過程的重要手段。目前ERP 已被廣泛用于認(rèn)知過程的研究。然而關(guān)于ERP 的研究文獻少，樣本量不大，結(jié)論還有待進一步確認(rèn)。

現(xiàn)代檢測技術(shù)及科技的進步，為我們研究廣泛性焦慮障礙提供了一個可行的方法，為治療方案的修正奠定基礎(chǔ)?；仡檾?shù)十年來GAD 發(fā)病機制的研究，研究方向已從以神經(jīng)內(nèi)分泌改變?yōu)橹鲗?dǎo)轉(zhuǎn)變?yōu)橐赃z傳學(xué)、神經(jīng)結(jié)構(gòu)為研究熱點，讓我們從更深層次更全面地了解該病的發(fā)病機制。但本文在pubmed 進行搜索，近5 年來關(guān)于該病發(fā)病機制的研究文獻并不多，且樣本量少，存在許多矛盾地方。可見，有關(guān)GAD 的基礎(chǔ)研究還有很長的路要走。很多結(jié)果有待重復(fù)和討論。

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