細胞因子對糖尿病腎病的影響及相關(guān)作用機制的研究進展

秦衛(wèi)紅

(北海市人民醫(yī)院內(nèi)分泌研究所，廣西北海536000)

細胞因子對糖尿病腎病的影響及相關(guān)作用機制的研究進展

秦衛(wèi)紅

(北海市人民醫(yī)院內(nèi)分泌研究所，廣西北海536000)

糖尿病腎病是糖尿病常見的并發(fā)癥，其發(fā)病機制尚不十分明確，IL-6，IL-18，TNF-α、TGF-β及趨化因子等細胞因子在糖尿病腎病病理過程中起著重要的作用。該文就IL-6，IL-18，TNF-α、TGF-β趨化因子等五類細胞因子對糖尿病腎病的影響及其相關(guān)作用機制進行綜述，并為糖尿病腎病的診斷和防治提供價值性參考。

細胞因子;糖尿病腎病;研究進展

糖尿病腎病(disabeticnephropathy，DN)是糖尿病最嚴重的微血管并發(fā)癥之一，患者由于糖代謝異常造成腎小球硬化，并表現(xiàn)為尿蛋白含量異常升高，是造成終末期腎衰竭的主要病因，亦是糖尿病患者的重要死亡原因［1］。關(guān)于糖尿病腎病發(fā)病機制，目前尚不十分明確，有研究顯示［2］，其發(fā)病機制可能與遺傳、糖及脂代謝紊亂、腎小球血液流變性改變、微循環(huán)障礙、氧化應激、細胞因子等因素有關(guān)。近年來，尤其是有關(guān)細胞因子參與糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展過程方面的研究，愈來愈引起國內(nèi)外學者的廣泛關(guān)注。該文就不同細胞因子對糖尿病腎病病情影響及其相關(guān)作用機制的研究進展進行綜述，并為糖尿病腎病的診斷和防治提供價值性參考。

1 細胞因子的生物學作用及分類

細胞因子是由淋巴細胞、單核細胞、血管內(nèi)皮細胞等致敏或活化免疫及非免疫細胞經(jīng)刺激而合成、分泌的一類具有生物活性的多肽類物質(zhì)，可維持機體的生理平衡、抵抗病原微生物侵襲、參與免疫應答、防止腫瘤發(fā)生，在異常情況下亦可引起發(fā)熱、炎癥、休克等病理過程［3］。細胞因子的種類繁多，且功能各異，在多種疾病的發(fā)病機制中起不同的作用，按細胞因子的功能不同，可將其分為六大類別:白細胞介素(interleukins，ILs)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、干擾素(interferon，IFN)、轉(zhuǎn)化生長因子－ β 家族(transforming growth factor-β，TGF-β)、集落刺激因子(colony(colony－stimulating factor，CSF)和趨化因子家族(chemokines)［4］。

2 細胞因子與糖尿病腎病的關(guān)系

糖尿病腎病的發(fā)病基礎(chǔ)為腎臟微血管的病理改變導致彌漫性或結(jié)節(jié)性腎小球硬化，而細胞因子及其受體廣泛參與了糖尿病腎病的腎臟微血管病理生理過程。有研究顯示［5］，細胞因子在糖尿病腎病發(fā)病過程中起到了重要作用，可影響到腎小球血流動力學、細胞外基質(zhì)成分的積聚、細胞肥大和細胞增生等諸多方面。另有研究顯示［6］，在糖尿病腎臟患者除疾病造成的白細胞浸潤外，腎小球系膜細胞、上皮細胞、內(nèi)皮細胞等所有的腎臟固有細胞，均可產(chǎn)生細胞因子，同時腎組織細胞本身又是細胞因子生物學作用的靶細胞，因此，疾病狀態(tài)可加劇腎小球的病理變化，引起腎小球組織結(jié)構(gòu)和功能的異常［6］。

3 相關(guān)細胞因子對糖尿病腎病的影響及其作用機制

3.1 白細胞介素-6 白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)是由活化的單核細胞、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞等多種細胞產(chǎn)生的細胞因子，具有廣泛的生物活性［7］。IL-6在炎癥反應中起核心調(diào)節(jié)作用，可通過刺激T細胞增殖、B細胞產(chǎn)生免疫球蛋白而影響炎癥、宿主防御及組織損傷，是糖尿病腎病形成的重要炎癥細胞因子之一［8］。有研究結(jié)果表明［9－10］，IL-6可通過促使炎癥細胞因子的合成與釋放，促使細胞黏附因子的表達，促進血小板活化因子、前列腺素E2的合成與釋放，促使炎癥細胞聚集與黏附，擴張循環(huán)微血管，增強其通透性，從而參與損傷腎小球組織;還可刺激腎小球系膜細胞產(chǎn)生氧自由基，從而使過氧化脂質(zhì)代謝產(chǎn)物增多，造成細胞內(nèi)膜損傷，損傷基底膜，蛋白尿產(chǎn)生，導致糖尿病病情的發(fā)展及糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。

3.2 白細胞介素-18 白細胞介素-18(interleukin-18，IL-18)是一種由多種細胞產(chǎn)生的具有廣泛生物學活性的細胞因子，可誘導I型輔助性T淋巴細胞產(chǎn)生細胞因子，增加NK細胞的細胞毒活性，并促進T細胞增殖，在自身免疫性疾病及感染性疾病中起重要作用［11］。Mahmoud 等的研究表明［12］，腎小球系膜細胞活化后可分泌IL－18，后者可調(diào)節(jié)腎小球系膜細胞的有絲分裂，促進該細胞增殖并產(chǎn)生和釋放其他炎癥細胞因子，進而加劇炎癥細胞在腎小球內(nèi)的積聚、加速腎小球的損傷。李旭光［13］等有研究表明，糖尿病腎病組患者血清IL-18水平顯著高于健康對照組的健康受試者，而不同類型糖尿病腎病組患者血清IL-18水平比較時，顯性糖尿病腎病組＞隱性糖尿病腎病組＞單純糖尿病組，此研究結(jié)果提示，IL-18與糖尿病腎病的發(fā)生與疾病嚴重程度均具有密切關(guān)系，血清IL-18水平可作為判斷糖尿病腎病患者病情變化的指標。

3.3 腫瘤壞死因子-α 腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)是一種具有廣泛生物活性的內(nèi)源性炎性細胞因子，主要由T淋巴細胞、活化的單核巨噬細胞、肥大細胞等炎性細胞分泌，可誘導IL-8合成、釋放和激活并啟動炎癥反應，促進炎癥細胞的聚集與黏附，擴張循環(huán)微血管并增強其通透性，進而損傷腎小球組織，還可直接作用于胰島β細胞導致其損傷，參與胰島素的信號傳遞和細胞凋亡，誘發(fā)胰島素抵抗［14］。國外學者的研究顯示［15］，糖尿病患者血清TNF-α水平升高，且尿中TNF-α排泄率在糖尿病早期微量蛋白尿出現(xiàn)之前即顯著增高，此研究結(jié)果解釋，TNF-α可作為糖尿病腎功能不全的一項有價值的診斷標志。楊慶玲［16］的研究表明，2型糖尿病腎病患者血清TNF-α水平顯著高于健康對照組健康受試者和單純糖尿病患者，隨著糖尿病腎病患者病情的加重，血清TNF-α水平逐漸增高，此研究結(jié)果提示，高水平的TNF-α參與了糖尿病腎病的發(fā)病機制，血清TNF-α水平升高，可預示單純2型糖尿病患者發(fā)生糖尿病腎病并發(fā)癥的可能性增加。紀志尚［17］等的研究結(jié)果顯示，糖尿病腎病患者血清TNF-α水平與空腹血糖(FPG)之間存在顯著相關(guān)性，且有微量蛋白尿的糖尿病患者血清TNF-α水平顯著高于無微量蛋白尿的患者。

3.4 轉(zhuǎn)化生長因子-β 轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)屬于一組新近發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)細胞生長和分化的TGF-β超家族，可以自分泌、旁分泌的方式通過細胞表面復雜的受體信號傳導途徑調(diào)節(jié)細胞的增殖、分化。TGF-β有3種異構(gòu)體，即 TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3［18］。其中，TGF-β1屬于促炎性細胞因子，在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，體內(nèi)幾乎所有細胞均可產(chǎn)生TGF-β1，糖尿病時高血糖及糖基化終末產(chǎn)物等因素本身可直接刺激腎臟TGF-β1的表達，進而參與糖尿病患者腎小球系膜細胞增生、肥大及基底膜增厚和進行性細胞外基質(zhì)積聚等特征性病理改變過程［19］。何義［20］對單純糖尿病患者血清TGF-β1水平進行檢測，發(fā)現(xiàn)糖尿病無腎病組顯著高于正常對照組，而糖尿病腎病組又顯著高于糖尿病無腎病組，進而提示，TGF-β1可強烈誘導腎小球系膜基質(zhì)成分積聚，導致腎小球硬化，其在糖尿病腎病的發(fā)生及發(fā)展過程中起到了重要作用。

3.5 趨化因子 趨化因子是指具有吸引白細胞移行到感染部位的一些分子量相對較低的蛋白質(zhì)，在炎癥反應中具有重要作用［21］。趨化因子可分為4類，即α趨化因子(CXC趨化因子)、β趨化因子(CC趨化因子)、γ趨化因子(C趨化因子)及δ趨化因子(CX3C趨化因子)。其中，RANTES屬于β趨化因子，是由T細胞產(chǎn)生的分子質(zhì)量為8 kD的小分子蛋白質(zhì)，近年來，國內(nèi)外學者對RANTES在糖尿病腎病中的作用進行了較多的研究，取得了一系列研究成果。趙豫梅［22］等的研究結(jié)果顯示，腎小球內(nèi)皮細胞、系膜細胞等多種細胞均可在TGF-β、TNF-α等炎癥細胞因子刺激下誘導并表達RANTES。另有資料表明［23］，近端腎小管上皮是產(chǎn)生 TGF-β、TNF-α等炎癥細胞因子的主要部位，糖尿病腎病時，上述細胞因子的水平均有不同程度的升高，腎固有細胞在上述炎癥細胞因子的作用下，增加了RANTES的表達與分泌，進而趨化單核細胞、巨噬細胞及T淋巴細胞的浸潤，造成腎臟病理改變的加速。

4 小結(jié)

綜上，該文對近年來有關(guān) IL-6，IL-18，TNF-α、TGF-β及趨化因子等五類細胞因子對糖尿病腎病的影響及其相關(guān)作用機制進行綜述進行了總結(jié)與分析。這些研究結(jié)果顯示，上述炎性細胞因子在糖尿病腎病發(fā)生及發(fā)展過程中起重要作用，而且，多數(shù)細胞因子在糖尿病腎病病理過程中是通過互相影響而發(fā)揮其作用的。但是有關(guān)細胞因子間的相關(guān)性的報道相對較少，要進一步明確細胞因子在糖尿病腎病發(fā)病機制中的重要作用，尚需要對其相互的關(guān)聯(lián)性進行更深入研究。

［1］黃加忠，王小晉，徐曉文.糖尿病腎病患者內(nèi)皮細胞抗體表達與炎性細胞因子水平關(guān)系研究［J］.中國實驗診斷學，2008，12(3):361－363.

［2］關(guān) 欣，鄭紅光.細胞因子在糖尿病腎病發(fā)病中的作用［J］.中國實用內(nèi)科雜志，2005，25(3):268.

［3］王 易，楊躍進.細胞因子在冠心病中的作用研究進展［J］.中華心血管病雜志，2003，31(12):950－952.

［4］涂亞庭，林能興.細胞因子在皮膚病治療中的現(xiàn)狀和展望［J］.華中醫(yī)學雜志，2005，29(3):145－146.

［5］王 昱，鮑曉榮.細胞因子與糖尿病腎病［J］.實用診斷與治療雜志2007，21(11):843－845.

［6］秦文敬.糖尿病腎病患者與相關(guān)細胞因子水平的變化［J］.放射免疫學雜志，2005，18(3):190－191.

［7］楊 浩，姜 濤，宋秀霞.CRP、IL-6和TNF-α與糖尿病腎病關(guān)系的研究［J］.北京醫(yī)學，2011，33(4):289－291.

［8］2型糖尿病腎病患者血清IL-18、IL-6、NO與ET的水平變化［J］.陜西醫(yī)學雜志，2012，41(3):356－357.

［9］陳益民，許志良，袁新旺，等.2型糖尿病患者血清IL-6/TNF-α的變化［J］.浙江中西結(jié)合雜志，2004，14(3):150－151.

［10］Ohmori M，Hauada K，Kitoh Y，et al.The functions of circulatory polymorpho nuclear leukocytes in diabetic patients with and without diabetic triopathy［J］.Life Sci，2000，66:1 861－1 870.

［11］Esfandiari E，Mclnnes IB，Lindop G.A proinflammatory role of IL-18 in the development of spontaneous autoinmune disease［J］.J Immunol，2001，167(9):5 338－5 340.

［12］Mahmoud RA，el-Ezz SA，Hegazy SA.Increased serum levels of interleukin-18 in patients with diabetic nephropathy［J］.Ital J Biochem，2004，53(2):73－76.

［13］李旭光，上官改珍，陳娟.Ⅱ型糖尿病腎病患者血清 IL-18、TNF-α、NO與ET的水平變化及臨床意義［J］.細胞與分子免疫學雜志，2011，27(11):1 243－1 244.

［14］李新勝，張金成，王瑞英.血清C反應蛋白、白介素6和腫瘤壞死因子與2型糖尿病腎病的關(guān)系［J］.臨床薈萃，2005，20(9):494－496.

［15］Kalantarinia K，Awad A S，Siragy H M.Urinary and renal interstitial concentrations of TNF-alpha increase prior to the in albuminuria in diabetic rats［J］.Kidney Int，2003，64(4):1 208－1 213.

［16］楊慶玲.血清CRP、TNF-α、IL-6和IL-8水平在2型糖尿病腎病患者中的變化及臨床意義［J］.中國醫(yī)藥指南，2011，9(31):252－253.

［17］紀志尚，劉秀英.糖尿病患者血清腫瘤壞死因子-α水平與糖尿病腎病的關(guān)系［J］.實用診斷與治療雜志，2007，21(3):181－183.

［18］胡楊青，周巧玲.TGFβ、C-myc與糖尿病腎?。跩］.中華中西醫(yī)雜志，2005，6(17):26.

［19］Nakanmm J，F(xiàn)ukuiM，EbibaraI，et al.MRNA expression of growth factors in glomerular from diabetic rats［J］.Diabetes，1993，42(3):450－456.

［20］何義.糖尿病腎病患者血清 TGFβ1、Ⅳ型膠原水平的變化及臨床意義［J］.中國醫(yī)學創(chuàng)新，2012，9(6):24－25.

［21］Pattison J，Nelson P J，Huie P，et al.RANTES chemokine expression in cell-mediated transplant rejection of the kidney［J］.Lancet，1994，343(8891):209－211.

［22］趙豫梅，李會芳，宋滇平.CCR5及其配體RANTES基因多態(tài)性與糖尿病腎病相關(guān)性研究［J］.醫(yī)學研究雜志，2006，35(7):45－46.

［23］王少華，孫子林.RANTES和糖尿病腎病［J］.現(xiàn)代醫(yī)學，2004，32(2):129－132.

［責任編校:李宜培］

R 587.2

B

1008－9276(2012)04－0574－03

2012－04－03

秦衛(wèi)紅(1972－)，女，廣西壯族自治區(qū)博白縣人，學士，主治醫(yī)師，從事內(nèi)分沁臨床治療與研究。