抗腫瘤的有毒中藥現(xiàn)代研究進(jìn)展

張 艷 劉西建

（山東中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南250355）

腫瘤是危害人類健康最嚴(yán)重的一類常見病、多發(fā)病。我國(guó)腫瘤發(fā)病率亦呈明顯上升趨勢(shì)。目前，中藥在腫瘤的治療方面已取得了令人注目的成就，其中尤其是有毒中藥的應(yīng)用倍受重視。本文按中藥學(xué)中藥物的分類，就其最近10年來(lái)的研究、應(yīng)用做一綜述。

1 清熱藥

1.1 苦豆子 苦豆子總堿體內(nèi)外均有抗腫瘤作用，對(duì)人肝癌細(xì)胞株QGY7703、大鼠肝癌細(xì)胞株CBRH7919、人胃癌細(xì)胞株BGC823、人結(jié)腸癌細(xì)胞株SW480及HT29均有較明顯的增殖抑制作用，對(duì)小鼠S180肉瘤有顯著的抑制作用，對(duì)S180荷瘤小鼠的脾臟指數(shù)及胸腺指數(shù)無(wú)顯著影響[1]。

1.2 重樓 體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)水提物和醇提物抗腫瘤作用較強(qiáng)[2]。醇提物對(duì)惡性胸腹水中原代腫瘤細(xì)胞，尤其對(duì)化療藥物耐藥的腫瘤細(xì)胞仍有一定的抗腫瘤作用[3]。皂苷可通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)[Ca2+]誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮其抗SGC-7901細(xì)胞增殖的作用[4]。

1.3 鴉膽子 提取物鴉膽子油具逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR及增強(qiáng)對(duì)化療藥物敏感性的作用。鴉膽子油毒副作用很小，常制備成注射乳劑用于臨床[5]。

1.4 北豆根 水提物和醇提物體外均有很強(qiáng)的抗腫瘤作用；醇提物的作用高于水提物；PE2是醇提物的有效部位；PE2不僅對(duì)各腫瘤細(xì)胞株有廣泛的殺傷作用，且對(duì)原代培養(yǎng)腫瘤細(xì)胞也有殺傷作用[6]。

1.5 山豆根 總生物堿有一定的抗腫瘤活性，但抑瘤率低，毒性大。作為抗腫瘤藥物，函需商榷[7]。

2 瀉下藥

2.1 芫花 總黃酮有顯著的抗腫瘤活性，通過(guò)對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇毒性和提升機(jī)體免疫力實(shí)現(xiàn)[8]。

2.2 千金子 用于白血病、食管癌、皮膚癌等[9]。其提取物對(duì)腫瘤細(xì)胞人宮頸癌Hela、人白血病K562在體外有顯著的抗腫瘤作用[10]。

3 祛風(fēng)濕藥

3.1 川烏 生品水煎液顯著抑制小鼠 S180實(shí)體瘤的生長(zhǎng)，對(duì)腫瘤細(xì)胞 LoVo、MGC-803的生長(zhǎng)有明顯的抑制作用[11]。

3.2 昆明山海棠 總生物堿抑制人結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞裸鼠皮下移植瘤生長(zhǎng)，具體內(nèi)抗結(jié)腸癌活性，與下調(diào)腫瘤組織PCNA表達(dá)有關(guān)[12]。

3.3 雷公藤 雷公藤甲素體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均有良好抗腫瘤活性[13]。雷公藤內(nèi)酯醇具廣譜的抗腫瘤作用，可較好地抑制早幼粒白血病細(xì)胞、T細(xì)胞淋巴瘤和人肝細(xì)胞癌細(xì)胞系的生長(zhǎng)，抑制乳腺癌和胃癌細(xì)胞系集落的形成，其機(jī)制涉及多種途徑，包括抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制核因子NF-kB、調(diào)控半胱天冬氨酸蛋白酶通路、抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)、影響血管新生和阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移等[14]。

4 利水滲濕藥

香加皮 提取物對(duì)體外腫瘤細(xì)胞的增殖有顯著抑制作用，醇提物強(qiáng)于水提物，與阻滯腫瘤細(xì)胞周期和誘導(dǎo)凋亡有關(guān)[15]。香加皮三萜類化合物對(duì)胃癌、肝癌、乳腺癌都有較好的增殖抑制作用，對(duì)食管癌細(xì)胞的體外抑制效果也很明顯，可抑制NMBA誘導(dǎo)大鼠癌前病變形成的免疫調(diào)節(jié)作用，其機(jī)制與其下調(diào)外周血 CD4+CD25+Tr細(xì)胞比例及Foxp3 mRNA表達(dá)水平；與抑制大鼠免疫系統(tǒng)產(chǎn)生Th2類細(xì)胞因子，促進(jìn)Th1類細(xì)胞因子有關(guān)[16]。

5 溫里藥

5.1 吳茱萸 吳茱萸堿抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，引起細(xì)胞周期阻滯于G2/M期或G0/G1期，并改變細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的表達(dá)；另能通過(guò)多條信號(hào)通路，如依賴于caspase、凋亡誘導(dǎo)因子(AIF)或通過(guò)核因子 kB(NF-kB)、P38 MAPK/ERK等通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、壞死，從而提高腫瘤細(xì)胞的死亡率；在體外抑制腫瘤細(xì)胞合成血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及與血管生成相關(guān)的多種酶的活化，從而抑制血管生成，并在體內(nèi)體外抑制腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移[17]。

6 理氣藥

6.1 川楝子 川楝素通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞分化及凋亡具抗腫瘤作用[18]。

7 活血藥

7.1 馬錢子 廣泛用于各種腫瘤，成為研究的熱點(diǎn)。除有直接的抗腫瘤作用外，還能預(yù)防腫瘤的轉(zhuǎn)移。含多種化學(xué)成分，現(xiàn)研究主要集中在馬錢子堿和番木鱉堿上，其他成分研究較少[19]。

7.2 水蛭 抗腫瘤作用較顯著，通過(guò)其體外抗凝作用抑制惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡來(lái)實(shí)現(xiàn)。主要成分是水蛭素，能防止腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移且復(fù)方水蛭素有明顯的體內(nèi)外抗腫瘤作用[20]，在治療消化道腫瘤方面已取得了較好的臨床療效[21]。

7.3 斑蝥 斑蝥素可抑制癌細(xì)胞的核酸和蛋白質(zhì)合成，刺激骨髓，引起白細(xì)胞升高，降低癌激素水平及影響癌細(xì)胞核酸代謝，徹底殺死癌細(xì)胞。對(duì)治療原發(fā)性肝癌療效顯著優(yōu)于手術(shù)治療或放療，對(duì)乳腺癌、食管癌、肺癌、賁門癌、腸癌等也有一定療效[22]。

8 化痰止咳平喘藥

8.1 半夏 生物堿對(duì)人肝癌細(xì)胞 Bel-7402生長(zhǎng)有一定抑制作用，可誘導(dǎo)其凋亡，其機(jī)制為上調(diào) Bax和下調(diào)Bcl-2[23]。

8.2 天南星 醇提物對(duì)體內(nèi)移植的小鼠肉瘤株(S180)和小鼠肝癌細(xì)胞株(H22)有顯著的抑制腫瘤增殖活性作用，但對(duì)小鼠脾細(xì)胞增殖無(wú)抑制作用，相反在體外實(shí)驗(yàn)中大劑量對(duì)脾細(xì)胞增殖有促進(jìn)作用，因此推測(cè)醇提物是通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體免疫力來(lái)實(shí)現(xiàn)其抗腫瘤作用的[24]。

8.3 白附子 水煎劑在體內(nèi)有顯著的抗腫瘤作用，能提高荷瘤小鼠脾指數(shù)，顯著降低瘤重，明顯下調(diào)瘤組織P53基因的表達(dá)[25]。

8.4 皂莢 提取物能增強(qiáng)小鼠肝癌細(xì)胞 Smad4基因的表達(dá)和下調(diào)小鼠肝癌細(xì)胞Smad7基因的表達(dá)[26]。

8.5 黃藥子 常用單味、復(fù)方、注射液、藥酒、片劑、丸等制劑治療多種惡性腫瘤[27]。石油醚提取物具有顯著的抗腫瘤活性，與直接的細(xì)胞作用有關(guān)。石油醚提取物抑制腫瘤腹水生長(zhǎng)作用強(qiáng)于乙醇提取物，而水提取物有一定的促生長(zhǎng)作用。石油醚提取物能顯著延長(zhǎng)小鼠存活期，低降腫瘤腹水生成量和腫瘤細(xì)胞存活率，用藥后腫瘤細(xì)胞再次傳代，腫瘤腹水的形成時(shí)間顯著延長(zhǎng)[28]。

9 平肝息風(fēng)藥

9.1 全蝎 蝎毒多肽提取物在體內(nèi)外有顯著的抗腫瘤作用，可干預(yù)肺癌免疫逃逸，與減少腫瘤微環(huán)境中VEGF，TGF-fll和IL－10的表達(dá)，增加DC共刺激分子CD80，CD86的表達(dá)有關(guān)[29]。蝎毒有效成分較其它化療藥物的不良反應(yīng)小，不抑制機(jī)體的免疫功能，甚至增強(qiáng)免疫功能，對(duì)人直腸腺癌細(xì)胞有顯著抑制作用，而腺癌細(xì)胞對(duì)化療和放療不敏感等。但其抗腫瘤的確切機(jī)制，藥代動(dòng)力學(xué)及藥物最佳應(yīng)用途徑、劑量等方面仍需進(jìn)一步研究[30]。

9.2 蜈蚣 兩種提取物(CE、CA)均可在小鼠體內(nèi)抑制宮頸腫瘤的生長(zhǎng)，通過(guò)Bax和Caspase-3介導(dǎo)的線粒體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑誘導(dǎo)腫瘤組織凋亡機(jī)制可能參與了其體內(nèi)抗腫瘤效應(yīng)[31]。

10 其他

10.1 雄黃 單味或復(fù)方制劑用于血液系統(tǒng)及部分實(shí)體瘤，取得了可喜的成果，特別是在白血病方面療效顯著[19]。

10.2 蛇床子 有直接的抑瘤作用，有抗突變活性，逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性，以及免疫增強(qiáng)作用等[32]。

10.3 蟾酥 有確切的抗腫瘤活性，可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分化，逆轉(zhuǎn)耐藥性，抑制腫瘤血管形成及增強(qiáng)免疫[33]。

10.4 木鱉子 醇提物體外對(duì)人腫瘤細(xì)胞增殖有明顯的抑制作用，與阻滯腫瘤細(xì)胞周期和誘導(dǎo)凋亡有關(guān)[34]。

10.5 壁虎 其抗腫瘤的部分作用可能通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡及抑制腫瘤血管的生成而實(shí)現(xiàn)[35]。

通過(guò)文獻(xiàn)疏理，發(fā)現(xiàn)有毒中藥有著確切的抗腫瘤作用，不僅對(duì)腫瘤細(xì)胞有直接的殺傷作用，阻滯腫瘤細(xì)胞周期和誘導(dǎo)凋亡，而且還可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫。目前研究劑型除傳統(tǒng)湯劑、丸劑外，亦有注射劑，多集中于中藥單體，且取得了可喜的成果，復(fù)方研究較少。大多數(shù)研究成果并未得到廣泛承認(rèn)，還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床需要，除在惡性血液病如白血病中取得了一定的突破以外，在實(shí)體腫瘤方面還沒有更大的突破[36]。今后宜將有毒中藥抗腫瘤作用研究深入細(xì)化，明確其最佳應(yīng)用途徑、劑量、運(yùn)用時(shí)間等內(nèi)容，并加強(qiáng)對(duì)復(fù)方的研究，以提高臨床抗腫瘤效價(jià)。

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