基底細(xì)胞乳腺癌的臨床診治

熊紅彬

（湖北省麻城市紅十字會(huì)醫(yī)院外科，麻城438300）

基底細(xì)胞乳腺癌的臨床診治

熊紅彬

（湖北省麻城市紅十字會(huì)醫(yī)院外科，麻城438300）

目的研究基底細(xì)胞乳腺癌（BLBC）的臨床病理特征，提高對(duì)基底細(xì)胞乳腺癌的認(rèn)識(shí)，總結(jié)診治經(jīng)驗(yàn)。方法回顧性分析我院2009年7月至2012年1月收治的15例基底細(xì)胞乳腺癌患者的臨床資料，總結(jié)其臨床病理特征和隨訪結(jié)果。結(jié)果本組病例好發(fā)于38-55歲女性，回訪1～36個(gè)月，3例出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，1例死亡。臨床分Ⅱ期（62.7%），組織學(xué)類型以浸潤(rùn)導(dǎo)管癌為主（83.5%）。結(jié)論基底細(xì)胞乳腺癌是一種高危乳腺癌，具有獨(dú)特免疫組化特征，組織形態(tài)學(xué)特點(diǎn)及生物學(xué)特性，侵襲性強(qiáng)，復(fù)發(fā)率高，易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后差。化學(xué)治療是BLBC術(shù)后的主要治療手段。

基底細(xì)胞乳腺癌；臨床病理特征；中西醫(yī)治療；預(yù)后

乳腺癌是女性最常見惡性腫瘤之一，其發(fā)病率有逐年上升且年輕化的趨勢(shì)，不同類型乳腺癌的治療反應(yīng)性和預(yù)后不同，基底細(xì)胞乳腺癌是近年來(lái)從乳腺基因表達(dá)譜研究角度提出的一種乳腺癌亞型，其治療現(xiàn)狀無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療指南，臨床報(bào)道不多，已逐步引起重視，結(jié)合我院自2009年7月至2012年1月收治的15例基底細(xì)胞乳腺癌，淺談對(duì)基底細(xì)胞乳腺癌的臨床治療體會(huì)。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2009年7月至2012年1月15例基底細(xì)胞乳腺癌病例，11例患者接受乳腺癌改良根治術(shù)，4例接受乳腺癌根治術(shù)。BLBC的診斷標(biāo)準(zhǔn)為雌激素受體（ER）、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER2）陰性，即二聯(lián)陰，同時(shí)需表達(dá)一種或一種以上基底細(xì)胞型細(xì)胞角蛋白。

1.2 方法

1.2.1 組織病理組織標(biāo)本經(jīng)10%甲醛固定，石蠟包埋，5μm厚切片，HE染色。光鏡下病理形態(tài)學(xué)（×20）腫瘤的分級(jí)根據(jù)Bloom和Richardson系統(tǒng)。

1.2.2 免疫組化采用SP法行免疫組化染色，根據(jù)不同的抗原標(biāo)記結(jié)果的細(xì)胞定位及陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)的百分比判斷結(jié)果，棕黃色為陽(yáng)性表達(dá)。陽(yáng)性結(jié)果判定：ER、PR、P53、Ki-67為細(xì)胞核陽(yáng)性；c-erbB-2為細(xì)胞膜陽(yáng)性；CK5/6、CK8、EGFR、波形蛋白為明確的腫瘤細(xì)胞膜和（或）胞質(zhì)陽(yáng)性。按顯色有無(wú)及強(qiáng)弱分為3級(jí)：0，無(wú)陽(yáng)性細(xì)胞或＜10%；1，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)為 10%～25%；2，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)為26%-50%；3，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)＞50%。

1.2.3 隨訪經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)乳癌根治術(shù)及改良根治術(shù)，術(shù)后經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化療隨訪1～36個(gè)月，每年復(fù)查項(xiàng)目為：體格檢查、胸片、腹部 B超、乳腺及引流區(qū)彩色超聲（雙側(cè)）、全身骨掃描。

2 結(jié)果

2.1 病理形態(tài)學(xué)檢查15例BLBC均為組織學(xué)Ⅲ級(jí)，13例（87%）表現(xiàn)為非浸潤(rùn)性生長(zhǎng)方式，有推進(jìn)性邊緣或部分有推進(jìn)性邊緣；11例（73%）腫瘤周圍有大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)；10例（67%）表現(xiàn)為成片狀或灶狀地圖樣壞死；7例（47%）腫瘤中央出現(xiàn)無(wú)細(xì)胞結(jié)構(gòu)的纖維瘢痕。細(xì)胞形態(tài)特點(diǎn)：大多數(shù)腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)不豐富，往往呈合體狀，界限不清，核為圓形、卵圓形，核質(zhì)比例高，核梁色質(zhì)粗、空泡狀，大多數(shù)有核；腫瘤細(xì)胞核中、高度異型，核分裂象活躍15～40個(gè)/10HPF。腫瘤組織中大多數(shù)為梭形細(xì)胞，含有透明細(xì)胞4例，出現(xiàn)鱗狀化生細(xì)胞2例。15例中有6例有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2.2 免疫組化15例BLBC均為ER及c-erbB-2陰性，CK5/6、CK5、CK14、CK17、CK8、EGFR 及 vimen 不同程度陽(yáng)性。

2.3 病理及臨床預(yù)后比較BLBC與其它浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌相比，發(fā)病年齡偏輕，早期易轉(zhuǎn)移，術(shù)后易復(fù)發(fā)。

3 討論

3.1 乳腺癌分子亞型乳腺癌分為5種不同分子亞型，即管腔A型（Luminal subtype A）、管腔B/C型（Luminal subtype B/C）（其腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)與來(lái)源與導(dǎo)管內(nèi)層Luminal上皮細(xì)胞相似）、正常乳腺樣型（具有高表達(dá)基底上皮細(xì)胞基因，同時(shí)表達(dá)Luminal上皮細(xì)胞基因的特征）、HER2過(guò)表達(dá)型及基底細(xì)胞樣型（基底細(xì)胞樣型與正常乳腺基底上皮細(xì)胞表達(dá)相似[1]，是指具有基底細(xì)胞基因表型不同程度的表達(dá)基底細(xì)胞角蛋白和肌上皮標(biāo)記物的乳腺癌）。

3.2 臨床病理特點(diǎn)

3.2.1 臨床特點(diǎn)據(jù)基因芯片表達(dá)譜分析，BLBC約占全部乳腺癌的8%～20%，占高級(jí)別乳腺癌的25%左右[2]，多發(fā)于年輕婦女，惡性度高，侵襲性強(qiáng)，一般不表達(dá)ER、PR、HER2，較其它高級(jí)別導(dǎo)管癌發(fā)病年輕，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究報(bào)道，BLBC患者的平均年齡為 50歲[3]。BLBC作為一個(gè)獨(dú)立分子亞型的最重要意義在于它特殊的生物學(xué)行為和不良的臨床預(yù)后，無(wú)論是基因表達(dá)譜還是免疫表型，BLBC的臨床行為都具有較高的增殖活性和高度的侵襲性，在年齡、淋巴結(jié)狀態(tài)及組織學(xué)分級(jí)一致的情況下，更易早期復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，臨床緩解期和總生存期要明顯縮短。近年來(lái)的研究表明，其轉(zhuǎn)移方式與其他乳腺癌也不盡相同，它較少轉(zhuǎn)移到腋窩、淋巴結(jié)和骨，而更傾向于通過(guò)血行轉(zhuǎn)移到腦和肺，在一定程度上解釋了它臨床預(yù)后差的原因，無(wú)論原發(fā)腫瘤的大小、級(jí)別如何及淋巴結(jié)是否受累，基底細(xì)胞角蛋白的表達(dá)是臨床預(yù)后的獨(dú)立因素。

3.2.2 病理形態(tài)學(xué)特點(diǎn)①腫瘤細(xì)胞呈巢狀、片狀排列，缺乏腺管樣結(jié)構(gòu)；②細(xì)胞呈合體細(xì)胞樣，界線不清楚，可見巨核及奇異核，組織學(xué)分級(jí)多為Ⅱ級(jí)；③推擠性的邊緣，腫瘤與周圍組織分界較清楚；④伴“緞帶樣”腫瘤結(jié)構(gòu)及地圖樣壞死；⑤腫瘤中心膠原化瘢痕；⑥不同程度的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)；⑦核分裂象多見，＞20個(gè)/10HPF或＞40個(gè)/10HPF，核質(zhì)比增大；⑧可見梭形細(xì)胞及鱗狀上皮分化，有研究報(bào)道，高組織學(xué)分級(jí)，腫瘤中央瘢痕地圖樣壞死，梭形細(xì)胞與鱗狀上皮分化等與基底細(xì)胞角蛋白表達(dá)密切相關(guān)。

3.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合BLBC的病理形態(tài)學(xué)特征+典型的BLBC的免疫表型。一些學(xué)者認(rèn)為免疫組化為 ER、PR和 HER2陰性，即三聯(lián)陰性，同時(shí)需表達(dá)基底細(xì)胞型細(xì)胞角蛋白，包括CK5、CK14或CK17、EGFR等，并以此為鑒定 BLBC的金標(biāo)準(zhǔn)[4]。在工作中，多數(shù)研究者采用ER、HER2二聯(lián)陰性；與一種基底細(xì)胞型細(xì)胞角蛋白陽(yáng)性（CK5、CK5/6、CK14或 CK17、EGFR 等）作為鑒定 BLBC的標(biāo)準(zhǔn)，這也得到大家的認(rèn)同。既往有部分學(xué)者將基底細(xì)胞樣型乳腺癌（BLBC）歸于三陰性乳腺癌（TNBC）的分類，盡管TNBC與BLBC在組織形態(tài)、免疫表型等方面有很多相似之處，已成為近年乳腺癌研究的熱點(diǎn)[5]，但是隨著研究的進(jìn)展，TNBC與BLBC有較大重疊性，是兩類不同的腫瘤[6]。

3.4 BLBC的臨床治療

3.4.1 化療 BLBC患者的預(yù)后較其它類型乳腺癌差，對(duì)內(nèi)分泌治療不敏感，沒有相應(yīng)的靶向治療方法，唯一的治療方案為系統(tǒng)性化療。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為：BLBC對(duì)新輔助化療的反應(yīng)較其它類型乳腺癌好，但也有研究認(rèn)為，即使采用手術(shù)后化療措施，BLBC患者的無(wú)病生存期和整體存活率仍然較其它類型低，提示在BLBC中也存在很強(qiáng)的異質(zhì)性。各種方案化療對(duì)BLBC的療效有待進(jìn)一步研究。

3.4.2 靶向治療分子生物研究顯示，在一些BLBC中存在EGF受體基因的擴(kuò)增，其下游的信號(hào)傳導(dǎo)途徑也存在不同程度的活化，這些均可能成為臨床治療的潛在靶點(diǎn)?？笶GFR單克隆抗體、西妥昔單抗單藥或聯(lián)合卡鉑應(yīng)用的Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行；EGFR的酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼和埃羅替尼的實(shí)驗(yàn)也正在進(jìn)行中，目的在于觀察抑制EGFR的功能對(duì)BLBC的治療效果。

3.4.3 內(nèi)分泌治療對(duì)于PR陽(yáng)性的BLBC可考慮行內(nèi)分泌治療，甚至有的學(xué)者提出對(duì)三陰性BLBC也適當(dāng)行內(nèi)分泌治療，尚有10%左右的有效率，對(duì)于這方面的結(jié)論尚需大樣本前瞻性隊(duì)列研究。

3.4.4 中醫(yī)治療臨床報(bào)道較少。葉媚娜等[7]觀察黃芪多糖對(duì)基底細(xì)胞樣乳腺癌細(xì)胞株 MDA-MB-468細(xì)胞增殖和Akt蛋白磷酸化的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃芪多糖（APS）能抑制MDA-MB-468細(xì)胞的增殖，下調(diào)MDA-MB-468細(xì)胞Akt磷酸化的水平，其抑制MDA-MB-468細(xì)胞增殖的機(jī)制可能與通過(guò)對(duì) P53／MDM2正負(fù)反饋環(huán)的調(diào)節(jié)從而上調(diào)P53和PTEN蛋白的表達(dá)有關(guān)。

3.5 BLBC的預(yù)后乳腺BLBC患者的預(yù)后較其它類型乳腺癌差，國(guó)外有研究報(bào)道，BLBC在術(shù)后5年內(nèi)若沒有復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，5年后的生存率較其他類型乳腺癌生存率高，并得出如下結(jié)論：BLBC發(fā)病后5年內(nèi)較易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，生存率較差，若5年內(nèi)未復(fù)發(fā)，其5年后的生存率則較其他類型乳腺癌高；BLBC可能存在兩種不同的亞型，一種侵襲性較強(qiáng)，易早期復(fù)發(fā)，一種盡管具有侵襲性的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，而臨床不復(fù)發(fā)[8]。

研究發(fā)現(xiàn)部分BLBC患者可能會(huì)從系統(tǒng)的化療中受益，高劑量強(qiáng)度的化療可能使化療敏感型患者受益更大；另外，一些研究還發(fā)現(xiàn)部分患者對(duì)目前的常用化療藥物存在高度耐藥性，這部分患者預(yù)后極差。

[1] 羅忠兵,龍浩,馬國(guó)偉,等.140例三陰乳腺癌病例分析[J].贛南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2009,27(3):332-335.

[2] 仲雷,張建國(guó),王永勝.基底細(xì)胞樣乳腺癌的研究進(jìn)展(J/CD)[J].中華乳腺癌雜志(電子版),2010,4(6):638-643.

[3] 臬嵐湘,楊光之,丁華野,等.基底細(xì)胞樣浸潤(rùn)性乳腺癌病理形態(tài)觀察[J].中華病理學(xué)雜志,2008,3(7):83-87.

[4] 楊光之,臬嵐湘,丁華野.乳腺基底癌[J].診斷病理學(xué)雜志,2007,14(4):241-244.

[5] 張慶慧,給嘉雯.提高對(duì)基底細(xì)胞樣乳腺癌和三陰性乳腺癌的認(rèn)識(shí)[J].臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志,2008,24(2):137.

[6] 許麗娟,劉彤.三陰性乳腺癌與基底細(xì)胞樣乳腺癌臨床病理分析[J].實(shí)用癌癥雜志,2010,25(1):62.

[7] 葉媚娜,陳紅風(fēng),周瑞娟,等.黃芪多糖對(duì)基底細(xì)胞樣乳腺癌細(xì)胞增殖和Akt磷酸化的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào),2011,9(12):1339-1446.

[8] 王海,涂冬妮,周曉軍.乳腺癌的基因分型及基底細(xì)胞樣型乳腺癌[J].腫瘤防治研究,2010,37(7):852-854.

10.3969/j.issn.1672-2779.2012.10.061

1672-2779（2012）-10-0095-02

2012-04-11）