乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療方法的研究進(jìn)展

董敏 陳孝 王曉東

(河南省洛陽(yáng)市洛軸醫(yī)院 河南洛陽(yáng) 471003)

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的一種激素依賴性腫瘤,在女性中發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。據(jù)研究發(fā)現(xiàn),乳腺癌并不是一種簡(jiǎn)單局部疾病,乳腺癌的發(fā)生以及發(fā)展與內(nèi)分泌調(diào)控具有密切的關(guān)系[1]。因此,其治療方法和藥物選擇具有多樣性。目前,除了常規(guī)的以手術(shù)切除腫瘤、放療和化療,新輔助內(nèi)分泌治療是近幾年被提出的一種治療乳腺癌的具有不可替代作用的輔助治療方法。

1 新輔助內(nèi)分泌治療理論

乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療利用手術(shù)前腫瘤血供未被擾亂、藥物易于滲入的特點(diǎn),以及全身微小轉(zhuǎn)移灶內(nèi)藥物敏感腫瘤細(xì)胞較多的有利時(shí)機(jī),可有效地控制包括全身性轉(zhuǎn)移灶和局部病灶在內(nèi)的所有癌灶[2]。能夠有效的對(duì)腫瘤的降期和局部控制,具有療效可靠、毒副作用較小較輕。在乳腺癌術(shù)前和術(shù)后都能夠持續(xù)使用,并且和其他治療方法配合使用更好,尤其能夠適用于老年和小孩等身體較差的患者。隨著近年來(lái)新輔助內(nèi)分泌治療藥物方面開(kāi)展的研究,以及臨床上的廣泛應(yīng)用,新輔助內(nèi)分泌治療已經(jīng)成為一種非常有效的乳腺癌輔助治療手段。

2 新輔助內(nèi)分泌治療藥物選擇

自從20世紀(jì)70年代新輔助內(nèi)分泌治療方法開(kāi)始應(yīng)用于臨床治療,其治療方法和手段的進(jìn)步也隨著內(nèi)分泌治療藥物的發(fā)展而發(fā)展的。目前,一般將新輔助內(nèi)分泌治療的藥物主要包括雌激素抑制劑和芳香化酶抑制劑。

2.1 雌激素抑制劑

代表藥物是三苯氧胺(TAM),也是早期乳腺癌患者內(nèi)分泌治療最常用的藥物之一[3]。其通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)癌細(xì)胞的ER達(dá)到抗癌目的。三苯氧胺還能抑制細(xì)胞內(nèi)增殖因子信息傳導(dǎo)通路中的蛋白激酶印roteinkinaC)以及促進(jìn)IL一2的生成,提高自然殺傷細(xì)胞和吞噬細(xì)胞的細(xì)胞毒作用,三苯氧胺還可以通過(guò)抑制腫瘤新生血管形成和提高機(jī)體細(xì)胞免疫水平,達(dá)到抑制乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。

2.2 芳香化酶抑制劑

現(xiàn)有的臨床研究資料表明,芳香化酶抑制劑在臨床治療效果明顯優(yōu)于雌激素抑制劑,其代表藥物主要有來(lái)曲唑以及阿那曲唑[4]。作為第3代內(nèi)分泌治療藥物芳香化酶抑制劑,對(duì)乳腺癌抑制作用機(jī)制明顯不同于雌激素抑制劑。芳香化酶抑制劑就是通過(guò)抑制腎上腺、脂肪及乳腺癌等組織中的芳香化酶,阻止雄烯二酮及翠酮轉(zhuǎn)化為雌激素,使血液中雌激素水平下降,抑制雌激素依賴性的癌細(xì)胞生長(zhǎng)。由于沒(méi)有反饋環(huán)對(duì)抗芳香化酶抑制劑產(chǎn)生的效果,故絕經(jīng)后的乳腺癌患者服用芳香化酶抑制劑后可大大受益。

3 新輔助內(nèi)分泌治方法的效果評(píng)價(jià)

3.1 三苯氧胺在治療上的評(píng)價(jià)情況

據(jù)報(bào)道[5],新輔助內(nèi)分泌治方法首次采用三苯氧胺(TAM)藥物治療是1969年在晚期乳腺癌患者的治療上,并取得很好的治療效果。到目前,已經(jīng)有大概300萬(wàn)的患乳腺癌的婦女使用了TAM治療,經(jīng)過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)研究表明,應(yīng)用TAM可更有效地降低復(fù)發(fā)率和死亡率。TAM治療進(jìn)行的中位期大概未2～9個(gè)月,臨床的有效率可達(dá)到40%～80%左右,如果同時(shí)采用常規(guī)的手術(shù)切除手術(shù),能夠進(jìn)一步降低乳腺癌局部復(fù)發(fā)率和乳腺癌的死亡率。EBCTCG進(jìn)行的一項(xiàng)囊括了55個(gè)TAM的輔助治療系統(tǒng)評(píng)價(jià)[6],結(jié)果顯示:乳腺癌術(shù)后輔助TAM治療可以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)26.4%,降低死亡風(fēng)險(xiǎn)14.5%,且服用5年的效果優(yōu)于服用l年和2年,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意(P＜0.01)；TAM對(duì)絕經(jīng)前后患者都有效,療效無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。對(duì)于術(shù)前應(yīng)用TAM可以達(dá)到腫瘤降期,提高手術(shù)率以及保乳手術(shù)率方面,Mauriac等通過(guò)回顧性的研究認(rèn)為新輔助內(nèi)分泌治療實(shí)用、可行。但近幾年出現(xiàn)了芳香化酶抑制劑,此類(lèi)藥以其優(yōu)越的治療效果和較少的不良反應(yīng)開(kāi)始動(dòng)搖三苯氧胺的治療地位并填補(bǔ)了這一缺憾。

3.2 芳香化酶抑制劑臨床應(yīng)用的效果評(píng)價(jià)

目前芳香化酶抑制劑主要用于激素受體陽(yáng)性的絕經(jīng)后乳腺癌患者的治療。以來(lái)曲唑及阿那曲唑未代表的芳香化酶抑制劑不僅可以使緩解率提高,而且不會(huì)延長(zhǎng)緩解期,其治療效果明顯優(yōu)于TAM。Edinburgh的研究表明[7],對(duì)絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者進(jìn)行以芳香化酶為主的新輔助內(nèi)分泌治療效果比用三苯氧胺好；Eierman n W等[8]通過(guò)對(duì)16個(gè)國(guó)家的55個(gè)中心進(jìn)行的一項(xiàng)雙盲隨機(jī)試驗(yàn)即PO24實(shí)驗(yàn),表明:在臨床療效評(píng)價(jià)總有效率、超聲評(píng)價(jià)2組的、乳房X線評(píng)價(jià)2組、2組手術(shù)保乳率方面,來(lái)曲哇對(duì)原發(fā)乳腺癌療效明顯優(yōu)于TAM。

4 結(jié)語(yǔ)

雖然目前乳腺癌的新輔助內(nèi)分泌治療方法是近幾年才被提出來(lái)的,而且在臨床運(yùn)用還不夠成熟,尚未成為乳腺癌的常規(guī)治療方法,但是其對(duì)于ER和PR陽(yáng)性乳腺癌患者的輔助治療較化療的獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),新輔助內(nèi)分治療的相關(guān)研究得到國(guó)內(nèi)外的專(zhuān)家學(xué)者的廣泛關(guān)注,如如用藥的先后順序、用藥的具體時(shí)間、長(zhǎng)期使用的副反應(yīng)、是否存在一種最佳的芳香化酶抑制劑藥物、新輔助內(nèi)分泌治療的最佳療程、療效預(yù)測(cè)的生物學(xué)標(biāo)記及如何合理的選擇藥物,國(guó)內(nèi)的患者服用芳香化酶抑制劑是否能夠達(dá)到國(guó)外的實(shí)驗(yàn)效果等等。

近幾年的實(shí)驗(yàn)以及相應(yīng)評(píng)價(jià)很快就可以給我們答案。但是不能否認(rèn)內(nèi)分泌治療作為一種新療手段越來(lái)越收到重視,尤其是芳香化酶抑制劑作為一個(gè)內(nèi)分泌治療方面的新生力量,與TAM相比,芳香化酶抑制劑無(wú)論在早期還是晚期乳腺癌的治療中都顯示了優(yōu)越的地位,此外副反應(yīng)方面也相對(duì)較少,顯示出了極大的優(yōu)越性。

[1] 駱成玉.乳腺疾病的微創(chuàng)與功能治療[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2003,7:425～429.

[2] 滕彥霞,王洪秀.循證醫(yī)學(xué)相關(guān)知識(shí)[J].青島醫(yī)學(xué),2009,41(6):474～475

[3] 王利霞,施紅旗,朱壽田.新輔助內(nèi)分泌治療在絕經(jīng)后乳腺癌中的應(yīng)用[J].實(shí)用腫瘤學(xué)雜志,2008,22(3):259～260

[4] 詹思延.循證醫(yī)學(xué)實(shí)踐與教學(xué)[M].北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2006:157～164.

[5] 宋三泰,鄭登云.阿那曲哩、他莫昔芬、阿那曲哇與他莫昔芬聯(lián)合對(duì)絕經(jīng)后乳腺癌新輔助治療的多中心隨機(jī)雙盲研究[J].循證醫(yī)學(xué),2007,7(3):141～143.

[6] 王佳玉,徐兵河.芳香化酶抑制劑在乳腺癌內(nèi)分泌治療中的地位及展望[J].中華腫瘤學(xué)雜志,2004,26(8):507.

[7] Edinburgh,loveCD,BellamyCO,et al.Letrozole as primary medieal therapy for loeally advanced and large operable breast cancer[J].Brest Cancer Res Treat,2001,66(3):191～199.

[8] Eierman n w,Paepke S,Appfelstaedt L,et al. Preoperative treatment of postmenopausal breast cancer patients with letrozole:a randomized doubleblind muchicente study[J].Ann Oncil,2001,12:1505～1506