低劑量替吉奧聯(lián)合體部伽瑪?shù)吨委熢l(fā)性肝癌的療效觀察

侯繼院 劉興安 龔 哲 張 松 單國用

原發(fā)性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，每年新發(fā)病例占世界55%，其死亡率占全世界肝癌的45%，并且逐年上升，主要原因一是80%的患者就診時已達中晚期，手術(shù)切除率低或失去了手術(shù)機會，二是肝癌極易復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，探討新的綜合治療模式是目前研究的熱點。我們選用替吉奧低劑量口服聯(lián)合體部伽瑪?shù)吨委熢l(fā)性肝癌，取得較好的療效，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1.材料和方法

1.1 材料 2010年12月至2012年5月我科收治原發(fā)性肝癌25例，其中男性21例，女性4例，年齡(35～76)歲，中位年齡52歲。AFP均高于正常。所有患者均符合以下條件:①病理學(xué)診斷或臨床診斷明確，無手術(shù)適應(yīng)癥或患者本人不愿手術(shù);②卡氏評分≥70;③肝功能分級為Child-PughA或B級;無明顯骨髓抑制或腎功能損害;④肝內(nèi)單發(fā)腫瘤或多個腫瘤聚集一處，合并門靜脈癌栓者與原發(fā)腫瘤直接相連;⑤排除腫瘤的邊界在影像學(xué)上無法確認的患者;⑥排除治療過程中病情進展迅速不能完成整個治療計劃者;⑦均簽訂放化療同意書。

1.2 放療方法 采用OUR－QGD型體部伽瑪?shù)逗团涮椎牧Ⅲw定向伽瑪射線全身治療計劃系統(tǒng)(Wtps99)。用真空成形袋將患者按治療體位進行體位固定，根據(jù)腫瘤的位置不同采取仰臥或俯臥位，CT掃描確定靶區(qū)范圍和鄰近器官的關(guān)系。CT層厚3～5mm，層間距3～5mm，掃描完畢，用重復(fù)定位尺在病灶附近適當(dāng)位置作體表標(biāo)記。作體表標(biāo)記一般選擇位置變化小的骨性部位，盡量減少每次治療前重復(fù)定位的誤差。CT圖像通過網(wǎng)絡(luò)直接傳送。靶區(qū)勾畫，PTV在GTV外1cm。治療計劃根據(jù)病灶大小采用單靶點或多靶點照射，50%劑量線覆蓋95%以上的PTV范圍。治療單次劑量、總劑量及時間分割根據(jù)腫瘤大小、部位、全身狀況、周圍組織放射敏感性等決定，腫瘤平均直徑＜5cm，50%劑量線覆蓋靶區(qū)，4Gy～5Gy/次，每日l次，每周5次，共照射10次，40Gy～50Gy。腫瘤平均直徑≥5cm，50%劑量線覆蓋靶區(qū)，2.6Gy～5Gy/次，每日l次或隔日1次，共照射10～15次，30Gy～50Gy。

1.3 化療方法 放療第1天開始應(yīng)用替吉奧膠囊(商品名:維康達，魯南制藥集團產(chǎn)品)，40mg/m2，2 次/天，口服，連服14天，21天為1個周期，完成4周期化療。化療同時給予保肝、止吐、支持治療。對有骨髓抑制者給予粒細胞集落刺激因子、白介素－11或重組人血小板生成素注射。治療期間每周復(fù)查血常規(guī)1次，口服替吉奧前后復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、AFP，注意觀察毒副反應(yīng)。

1.4 觀察指標(biāo) ①近期療效:治療結(jié)束后4周，復(fù)查B超、腹部CT或MRI、AFP及血常規(guī)、肝腎功能。腫瘤局部控制按照WHO統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)評定:完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(ND)、進展(PD)?？傆行蕿镃R+PR。疼痛采用口頭敘述法進行評估，下降≥1級為緩解，增加≥1級為加劇，其間為無變化。②隨訪:治療結(jié)束后每3個月隨訪1次，復(fù)查B超、腹部CT或MRI、AFP及血常規(guī)、肝腎功能，全組病例隨訪100%，隨訪時間3～20個月。③毒副反應(yīng):參照WHO抗癌藥物毒副反應(yīng)的分級標(biāo)準(zhǔn)，評價白細胞和血小板下降發(fā)生率，胃腸道反應(yīng)發(fā)生率，按RTOG急性放射性損傷分級標(biāo)準(zhǔn)評價。

2.結(jié)果

2.1 療效 25例患者中，CR4例(16%)，PR18例(72%)，總有效率88%(CR+PR);AFP均見不同程度下降，低于正常值以下22例。肝區(qū)疼痛消失和改善20例，占95.2%。1年存活19例(76%)。

2.2 毒副反應(yīng) 本組患者主要的毒副反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、血液學(xué)毒性、放射性皮膚反應(yīng)，多為1級、2級，經(jīng)對癥治療可緩解。4例患者發(fā)生3級骨髓抑制，予以粒細胞集落刺激因子及白介素－11或重組人血小板生成素注射后均完成治療。

3.討論

我國原發(fā)性肝癌的死亡率僅次于胃癌、食管癌，是第3大常見的消化道惡性腫瘤。對于無法手術(shù)的中晚期肝癌，放射治療是其主要的治療手段。體部伽瑪?shù)秾儆诰_的三維適形放療，具有明顯的劑量學(xué)優(yōu)勢，它采用多源旋轉(zhuǎn)聚集及填充式治療模式，使靶區(qū)吸收劑量更集中，正常肝組織吸收的劑量更分散、更少，符合肝臟放射生物學(xué)特點，較普通放療明顯提高生存率，國內(nèi)報道單獨三維適形放療的近期局部控制率88%，半年、1年生存率分別為86%、70%［1］。但總的生存率并不理想，主要因為腫瘤微環(huán)境的乏氧對放射的抗拒，極易復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，研究顯示一些化療藥物可起到放療增敏作用;另外放療同時化療可使遠處轉(zhuǎn)移的隱匿病灶得到控制，從而提高生存率。

眾所周知，5－氟尿嘧啶(5－Fu)的放療增敏作用已被很多醫(yī)療機構(gòu)證實。替吉奧膠囊作為新型氟尿嘧啶類口服藥物，是由替加氟、吉美斯特、奧替拉西鉀組成的新型復(fù)方制劑。與5－Fu比較，替吉奧中的生化調(diào)節(jié)劑吉美嘧啶能夠選擇性抑制在肝二氫嘧啶脫氫酶，阻止5－Fu分解代謝，有助于長時間維持血漿中和腫瘤組織中5－Fu的有效濃度，抗癌活性強。我們應(yīng)用低劑量替吉奧聯(lián)合體部伽瑪?shù)哆M行放化療，治療結(jié)束后獲得的總有效率88%;1年存活率76%，AFP均見不同程度下降，低于正常值以下22例;肝區(qū)疼痛消失和改善95.2%。其聯(lián)合治療的優(yōu)勢一方面表現(xiàn)在替吉奧的放療增敏:①替吉奧作為放療增敏藥物，主要作用于腫瘤細胞的S期，殺滅腫瘤細胞，減少乏氧細胞，抑制放療后腫瘤細胞的加速再增殖［2］;②替吉奧中的生化調(diào)節(jié)劑吉美嘧啶可以通過阻斷同源重組介導(dǎo)的DNA修復(fù)路徑，降低放療后腫瘤細胞亞致死損傷修復(fù)，增強放療療效［3］。另一方面，本組采用相對低劑量替吉奧持續(xù)口服(最大耐受量的1/3)，是一種高效低毒的新型化療模式:節(jié)拍性化療［4］。研究表明低劑量替吉奧持續(xù)應(yīng)用能抑制腫瘤血管內(nèi)皮生長因子表達，促進腫瘤血管生成抑制因子凝血酶敏感蛋白的生成，起到抑制腫瘤血管生成，加速腫瘤細胞凋亡的作用［5］。低劑量化療還可以抑制腫瘤誘導(dǎo)的自身免疫功能耐受，增強NK細胞增殖，提高腫瘤患者的免疫功能，間接殺滅腫瘤細胞［6］。

動物試驗顯示采取低劑量替吉奧處理的荷瘤小鼠，其體質(zhì)量、白細胞計數(shù)及血紅蛋白濃度均無明顯下降［5］。本研究毒副反應(yīng)主要表現(xiàn)在納差、惡性、嘔吐、腹脹、腹瀉等，多為1級、2級，經(jīng)對癥治療可緩解。4例患者發(fā)生3級骨髓抑制，予以粒細胞集落刺激因子及白介素－11或重組人血小板生成素注射后均可恢復(fù)正常。

從以上研究結(jié)果來看，低劑量替吉奧聯(lián)合體部伽瑪?shù)吨委熢l(fā)性肝癌的療效確切，藥物毒性小、口服安全、方便實施，大部分患者在門診即可完成，可明顯改善患者生活質(zhì)量，讓腫瘤患者早期回歸社會及家庭，值得臨床推廣應(yīng)用，并擴大樣本進一步觀察遠期療效。

1 冉享勇，彭海波，蒲軍.肝癌立體定向體部放射治療的劑量學(xué)研究［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2011，18(8):1632 －1636.

2 Auperin A，Le Pechoux C，Rollland E，et al.Meta-analysis of concomitant versus sequential radiochemotherapy in locally advanced non-smallcell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2010，28(13):2181 － 2190.

3 Takagi M，Sakata K，Someya M，et al.Gimeracil sensitizes cells to radiation via inhibition of homologous recombination［J］.Radiother Oncol，2010，96(2):259 －266.

4 Pasquier E，Kavallaris M，and André N.Metronomic chemotherapy:new rationale for new directions［J］.Nat Rev Clin Oncol，2010，7(8):455－465.

5 HidekiIwamoto，TakujiTorimura，ToruNakamura，et al.Metronomic S －1 chemotherapy and vandetanib，an efficacious and nontoxic treatment for hepatocellular carcinoma［J］.Neoplasia，2011，13(3):187 －197.

6 Ghiringhelli F，Menard C，Puig P，et al.Metronomic cyclophosphamide regimes electively depletes CD4+CD25+regulatory T cells and restores T and NK effector functions in end stage cancer patients［J］.Cancer Immunol Immunother，2007，56(5):641 － 648.