轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心:激勵(lì)醫(yī)生創(chuàng)新藥物臨床研究的特殊機(jī)制和平臺(tái)

錢陽明，周 山

醫(yī)院作為公共醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)，所承擔(dān)的社會(huì)責(zé)任是應(yīng)用醫(yī)學(xué)知識(shí)和技能醫(yī)治患者疾病而造福于社會(huì);研究型醫(yī)院更承擔(dān)著探索、研究新的診斷治療方法并通過臨床研究而最終將成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用到臨床實(shí)踐的任務(wù)。作為臨床醫(yī)生，肩負(fù)著實(shí)施臨床診療和開展臨床科研的雙重責(zé)任。換言之，為驗(yàn)證、尋找最佳臨床療效，愈來愈多醫(yī)生把臨床研究納入到自己的職業(yè)發(fā)展規(guī)劃中。更重要的是，醫(yī)生對(duì)科學(xué)研究成果轉(zhuǎn)化為新的臨床療法有著本能的興趣和熱情。但調(diào)查也顯示，進(jìn)行有效的臨床與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)實(shí)踐最大的障礙是缺乏富有經(jīng)驗(yàn)的、受過專門訓(xùn)練的臨床試驗(yàn)研究者和激勵(lì)機(jī)制[1-2]。

臨床研究者開展創(chuàng)新藥物的人體臨床試驗(yàn)，不僅應(yīng)當(dāng)遵守臨床研究規(guī)范和準(zhǔn)則，更需要承擔(dān)保護(hù)受試者的倫理責(zé)任[3]。美國(guó)食品和藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)對(duì)創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)的要求是需要申請(qǐng)者提交研究性新藥(investigational new drug，IND)申請(qǐng)，獲得許可后方可進(jìn)行研究性藥物的人體臨床試驗(yàn)[4]。中、美監(jiān)管機(jī)構(gòu)在臨床試驗(yàn)規(guī)范上并無實(shí)質(zhì)性差異，而更多的實(shí)踐過程中，國(guó)內(nèi)臨床醫(yī)生是與生物技術(shù)或制藥企業(yè)合作，利用臨床資源招募受試者，開展臨床試驗(yàn)活動(dòng);而在美國(guó)，任何有資質(zhì)的臨床醫(yī)生可以通過自己的研究發(fā)現(xiàn)或科研成果，提出創(chuàng)新藥物或創(chuàng)新器械臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，稱為 Sponsor-Investigators[5]。根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院和轉(zhuǎn)化科學(xué)基金項(xiàng)目(National Institutes of Health-Clinical and Translational Science Award，NIH-CTSA)臨床和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心調(diào)研報(bào)告，其中以臨床醫(yī)生為主導(dǎo)的創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目占到了約79%。國(guó)內(nèi)醫(yī)院與醫(yī)生目前還不能直接申請(qǐng)創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)，只有通過與企業(yè)合作，由企業(yè)作為申辦方提出IND申請(qǐng)。

當(dāng)臨床醫(yī)生既作為申請(qǐng)者又作為研究者進(jìn)行創(chuàng)新藥物研制時(shí)，面臨著諸多困難:①由于臨床藥物試驗(yàn)的高風(fēng)險(xiǎn)性，制藥企業(yè)或研發(fā)機(jī)構(gòu)很少直接贊助臨床醫(yī)生開展創(chuàng)新藥物的研究項(xiàng)目;②由于臨床試驗(yàn)最終驗(yàn)證藥物成功概率僅為萬分之一，臨床試驗(yàn)失敗的挫折也可能會(huì)打擊醫(yī)生進(jìn)一步鉆研的熱情;③申請(qǐng)F(tuán)DA批準(zhǔn)的繁瑣手續(xù)已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出臨床醫(yī)生開展臨床研究的能力。申請(qǐng)前大量的準(zhǔn)備評(píng)估工作，需要有專業(yè)人士來協(xié)助完成。

為了解決這個(gè)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中的瓶頸問題，美國(guó)NIH通過建立臨床和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心這一擁有豐富協(xié)作資源的轉(zhuǎn)化科研機(jī)構(gòu)，為開展轉(zhuǎn)化研究提供特殊的機(jī)制和支持環(huán)境，以及必需的實(shí)驗(yàn)設(shè)施，從而加速創(chuàng)新藥物的臨床試驗(yàn)過程。臨床和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心對(duì)于醫(yī)生主導(dǎo)的臨床藥物試驗(yàn)提供了3種可能的支持模式:① 協(xié)助新藥臨床試驗(yàn)申報(bào)，例如FDA-IND申請(qǐng)工作(相對(duì)應(yīng)的是國(guó)內(nèi)國(guó)家食品和藥品監(jiān)督管理局SFDA-IND申請(qǐng));② 提供臨床試驗(yàn)方法設(shè)計(jì)的咨詢服務(wù);③協(xié)助醫(yī)生整理試驗(yàn)數(shù)據(jù)和相關(guān)資料，推進(jìn)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證成功的藥物正式注冊(cè)，最終轉(zhuǎn)化成為企業(yè)規(guī)范化生產(chǎn)(制藥、食品等行業(yè)的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn) GMP)的藥品等[6]。

1 開展藥物臨床研究專業(yè)化培訓(xùn)

無論全職科研人員還是臨床醫(yī)護(hù)人員，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心都為他們提供藥物臨床試驗(yàn)的政策法規(guī)和臨床研究規(guī)范培訓(xùn)課程。當(dāng)臨床醫(yī)生既是創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)申辦者又是臨床研究者雙重角色(sponsorinvestigators)時(shí)，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心則確保臨床醫(yī)生必須接受臨床研究專業(yè)化培訓(xùn)。另外，由于企業(yè)贊助商介入，承擔(dān)部分科研和相關(guān)試驗(yàn)性藥品的費(fèi)用，這與企業(yè)的商業(yè)利益是相關(guān)的。因此，臨床醫(yī)生還必須接受關(guān)于利益沖突和試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理規(guī)范的培訓(xùn)。根據(jù)醫(yī)生的實(shí)際時(shí)間和工作狀況，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心提供了多種培訓(xùn)方式，包括在線或課堂討論等。培訓(xùn)的目的就是為創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)整體項(xiàng)目提供質(zhì)量保障，并確保醫(yī)生在承擔(dān)臨床研究者角色時(shí)，清晰地認(rèn)知科學(xué)探索的責(zé)任和社會(huì)道德的義務(wù)，保障受試者承擔(dān)最小風(fēng)險(xiǎn)的前提下探索未知的醫(yī)療問題和尋求最佳科學(xué)治療方案。

2 協(xié)助或代理進(jìn)行IND申請(qǐng)工作

臨床醫(yī)生申報(bào)IND時(shí)，準(zhǔn)備工作非常繁瑣，因?yàn)樯陥?bào)IND程序包括試驗(yàn)證據(jù)準(zhǔn)備、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和質(zhì)量保障、數(shù)據(jù)安全和監(jiān)管機(jī)構(gòu)所要求的其他所有資質(zhì)信息，還包括臨床試驗(yàn)過程中的監(jiān)控和財(cái)務(wù)審計(jì)等。因此，許多臨床和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心設(shè)立專項(xiàng)辦公室協(xié)助醫(yī)生申請(qǐng)或代理IND申請(qǐng)工作，為他們提供臨床試驗(yàn)專業(yè)咨詢服務(wù)，包括確保研究人員團(tuán)隊(duì)的專業(yè)資質(zhì)，考察臨床研究人員的知識(shí)結(jié)構(gòu)和專業(yè)能力，關(guān)注研究人員對(duì)于藥物臨床試驗(yàn)政策法規(guī)熟知程度。由于可能獲得企業(yè)贊助支持，企業(yè)也會(huì)委派臨床試驗(yàn)監(jiān)察員或臨床研究合作機(jī)構(gòu)等配合醫(yī)生，提高對(duì)藥物臨床試驗(yàn)的管理水平，從而滿足監(jiān)管機(jī)構(gòu)關(guān)于創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)的各項(xiàng)法規(guī)要求[7]。

3 創(chuàng)造良好協(xié)作環(huán)境，全方位支持臨床試驗(yàn)進(jìn)行

NIH的CTSA在整個(gè)美國(guó)資助建立了60家轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，而且這些中心位于不同城市，附屬于不同的教學(xué)和科研機(jī)構(gòu)。該項(xiàng)基金的特別之處在于接受該基金的負(fù)責(zé)人或研究機(jī)構(gòu)必須形成一個(gè)科研協(xié)作交流網(wǎng)絡(luò)。

建立IND申請(qǐng)辦公室一個(gè)重要意義就是完善臨床試驗(yàn)的合作環(huán)境，促進(jìn)和建設(shè)創(chuàng)新藥物臨床研究協(xié)作文化。在CTSA臨床和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心里，IND申請(qǐng)辦公室作為臨床和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心機(jī)構(gòu)核心組成部分之一，定位于為醫(yī)生開展臨床研究提供專業(yè)技術(shù)服務(wù)。近50%的IND申請(qǐng)辦公室協(xié)助IND申請(qǐng)程序中數(shù)據(jù)資料的準(zhǔn)備工作，甚至直接作為項(xiàng)目責(zé)任人。還有50%的IND申請(qǐng)辦公室配合轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心為醫(yī)生提供包括IND申請(qǐng)和FDA政策法規(guī)的培訓(xùn)以及藥物臨床試驗(yàn)規(guī)范和準(zhǔn)則培訓(xùn)等。多數(shù)IND申請(qǐng)辦公室還提供財(cái)務(wù)審計(jì)等。有的IND申請(qǐng)辦公室與機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)一起辦公，協(xié)助倫理審議和監(jiān)督受試者保護(hù)規(guī)范。

據(jù)調(diào)研統(tǒng)計(jì)，80%臨床和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)邀請(qǐng)了制藥企業(yè)提前介入創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)階段的合作。采取這種方式，可以鼓勵(lì)臨床醫(yī)生與企業(yè)質(zhì)量監(jiān)管專家的交流，全面把握臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和符合監(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求，盡早確定研究性藥物的安全性和有效性，還可節(jié)省轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心的間接費(fèi)用，降低項(xiàng)目監(jiān)管成本和運(yùn)作時(shí)間。

臨床和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心在遵循監(jiān)管法規(guī)的工作上、在完成IND申請(qǐng)程序上以及在監(jiān)督和實(shí)施臨床試驗(yàn)上，都是以臨床試驗(yàn)安全性和數(shù)據(jù)完整客觀性為最佳評(píng)估指標(biāo);同時(shí)，盡可能減少行政干預(yù)和避免低效或內(nèi)耗。因此，臨床和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心起了決定性協(xié)調(diào)和支持作用。這一點(diǎn)讓越來越多的臨床醫(yī)生開始享受到了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心獨(dú)特科研協(xié)作環(huán)境[8]。

4 邀請(qǐng)企業(yè)機(jī)構(gòu)贊助支持臨床研究

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心與企業(yè)充分溝通，進(jìn)行技術(shù)互補(bǔ)，邀請(qǐng)企業(yè)贊助臨床研究。毋庸質(zhì)疑，企業(yè)贊助支持臨床試驗(yàn)，目標(biāo)就是加快有希望的研究成果轉(zhuǎn)化成為臨床應(yīng)用的最佳產(chǎn)品。此類臨床研究合作模式可歸納為3種，選擇或側(cè)重于哪種模式，主要依據(jù)企業(yè)所提供支持的范圍和涉及的臨床試驗(yàn)進(jìn)程。第一種模式是獨(dú)立支持和監(jiān)督臨床試驗(yàn)過程，監(jiān)督所有與IND申請(qǐng)有關(guān)的臨床試驗(yàn)等活動(dòng)內(nèi)容，與機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)互動(dòng)，對(duì)臨床試驗(yàn)全過程實(shí)施監(jiān)督和指導(dǎo)。這主要是給予臨床試驗(yàn)規(guī)范化協(xié)助，確保臨床試驗(yàn)的結(jié)果滿足IND申請(qǐng)中法規(guī)和科學(xué)證據(jù)的要求。第二種模式是咨詢服務(wù)模式，提供關(guān)于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和技術(shù)培訓(xùn)服務(wù)，但對(duì)于臨床試驗(yàn)過程則給予有限性監(jiān)督，主要依靠臨床研究人員自覺執(zhí)行IND申請(qǐng)程序中要求的數(shù)據(jù)管理和項(xiàng)目評(píng)估等。第三種模式是提供全面支持和監(jiān)督，包括集中更多更好的臨床試驗(yàn)硬件、軟件和輔助資源等，力爭(zhēng)加速完成IND申請(qǐng)程序所要求的臨床試驗(yàn)結(jié)果。對(duì)于那些有前景的研究性藥物，企業(yè)也會(huì)采取傾向性支持和鼓勵(lì)[9]。因此，企業(yè)贊助支持臨床試驗(yàn)?zāi)Ｊ饺Q于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心與企業(yè)之間的坦誠(chéng)溝通和技術(shù)互補(bǔ)，是企業(yè)對(duì)所驗(yàn)證的創(chuàng)新藥物抱有更強(qiáng)烈的期望和相互信任，更重要的是作為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心核心協(xié)作功能之一即探索如何與企業(yè)合作而達(dá)到共贏。

總之，NIH帶動(dòng)了全球性加快臨床和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心的建設(shè)，提高了臨床醫(yī)生對(duì)轉(zhuǎn)化研究的認(rèn)識(shí)和實(shí)踐，也預(yù)見到了創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)具有其復(fù)雜性和不可預(yù)測(cè)性。因此，依托轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，鼓勵(lì)醫(yī)生作為申辦者和臨床研究者開展藥物臨床試驗(yàn)，寄希望于高風(fēng)險(xiǎn)和高回報(bào)的臨床創(chuàng)新研究、挑戰(zhàn)臨床研究方法和實(shí)際應(yīng)用，最核心的目的就是探索如何加快臨床研究規(guī)范化的建設(shè)。正如在國(guó)內(nèi)調(diào)研醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)(藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范GCP中心)所感受到的那樣，無論醫(yī)院、還是臨床醫(yī)生都對(duì)開展轉(zhuǎn)化研究的雙贏模式寄予了期望，只有思考好、設(shè)計(jì)好轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心的功能和管理機(jī)制，才可能有效地為臨床研究和創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)提供優(yōu)質(zhì)服務(wù)和支持。因此，美國(guó)成立的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心模式，從機(jī)構(gòu)的功能設(shè)計(jì)、資金支持來源，到建立協(xié)作文化，都體現(xiàn)了支持創(chuàng)新和轉(zhuǎn)化研究，同時(shí)也完成了政策法規(guī)監(jiān)管的雙重職責(zé)。通過培養(yǎng)教育臨床研究人員(醫(yī)生和護(hù)士)提高對(duì)受試者保護(hù)的理念，確保倫理規(guī)范和準(zhǔn)則貫徹、執(zhí)行[10]。因此，只有建立合理功能機(jī)制，才能更好地激發(fā)出臨床醫(yī)生和科研人員主導(dǎo)的創(chuàng)新藥品研究項(xiàng)目;也只有在科學(xué)管理體制下，才可能確保政策法規(guī)被申辦者——臨床醫(yī)生認(rèn)真負(fù)責(zé)地貫徹落實(shí);最后，才會(huì)有經(jīng)得起驗(yàn)證的創(chuàng)新藥物源源不斷滿足臨床診療的需求。

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