CVVH治療膿毒癥的研究進(jìn)展

李軍,陸億

(右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科,廣西 百色 533000 E-mail：ttgxlj@163.com)

膿毒癥(Sepsis)是急診、重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)常見(jiàn)的急危重癥,有關(guān)膿毒癥的研究及其治療已成為現(xiàn)今危重病急救醫(yī)學(xué)界的前沿領(lǐng)域之一。近年來(lái),盡管對(duì)膿毒癥的概念、臨床特征及診療的認(rèn)識(shí)不斷提高,但其病死率仍居高不下,是當(dāng)今重癥醫(yī)學(xué)所面臨的棘手難題?；颊咧委熀馁Y巨大,占 ICU消費(fèi)的40%[1]。在我國(guó),膿毒癥也已成為臨床,特別是ICU病房的嚴(yán)重問(wèn)題,膿毒癥的患病率及病死率與國(guó)外報(bào)道相似。雖然,國(guó)內(nèi)外對(duì)膿毒癥的基礎(chǔ)和臨床研究十分重視,但迄今膿毒癥是導(dǎo)致近20%住院患者的主要死因[2]。而連續(xù)性血液凈化技術(shù)(CBP/CRRT)治療膿毒癥的效果已得到大多數(shù)人的認(rèn)可[3,8],其對(duì)致炎介質(zhì)與抗炎介質(zhì)進(jìn)行非選擇性清除,能降低機(jī)體內(nèi)炎癥介質(zhì)濃度的峰值,使細(xì)胞因子的瀑布反應(yīng)終止,降低對(duì)血流動(dòng)力學(xué)及內(nèi)皮細(xì)胞之影響;也降低了體內(nèi)抗炎性介質(zhì)的濃度,使細(xì)胞對(duì)菌血癥、內(nèi)毒素血癥有了正常反應(yīng)性,使免疫能力得以恢復(fù)等等途徑和機(jī)制為膿毒癥患者原發(fā)疾病的治療爭(zhēng)取了寶貴時(shí)機(jī),挽救了許多膿毒癥患者的生命。經(jīng)過(guò)數(shù)十年的臨床實(shí)踐和技術(shù)改進(jìn),如今已衍生出連續(xù)性靜-靜脈血液濾過(guò)(CVVH)、高容量血液濾過(guò)(HVHF)、連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析濾過(guò)(CVVHDF)、連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析(CVVHD)、連續(xù)性高容量透析(CHVHF)、連續(xù)性血漿濾過(guò)吸附(CPFA)等多種CBP技術(shù);其中,CVVH近年來(lái)在膿毒癥的臨床治療中應(yīng)用較為廣泛。故筆者就CVVH治療膿毒癥的研究進(jìn)展作一綜述。

1 膿毒癥相關(guān)概念及發(fā)病機(jī)制

膿毒癥指機(jī)體感染后所致之全身性炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS),嚴(yán)重全身性感染(Severe sepsis)及多器官功能障礙綜合征(MODS)是膿毒癥逐漸發(fā)展惡化的結(jié)果。1991年,美國(guó)危重病醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)和胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)/聯(lián)席會(huì)議就膿毒癥及其相關(guān)的專業(yè)術(shù)語(yǔ)作了明確的定義。這一系列命名和定義對(duì)臨床早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)治療相關(guān)疾病相當(dāng)有益,也利于臨床及其研究標(biāo)準(zhǔn)化與合理應(yīng)用,當(dāng)然為加深對(duì)炎癥、膿毒癥、MODS的發(fā)病機(jī)制與防治途徑的認(rèn)識(shí)均有重要意義。至2001年12月,歐洲重癥監(jiān)護(hù)學(xué)會(huì)、美國(guó)危重病醫(yī)學(xué)會(huì)、美國(guó)胸科學(xué)會(huì)、美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)及外科感染學(xué)會(huì)在華盛頓召開(kāi)的聯(lián)席會(huì)議,討論與重新評(píng)價(jià)1991年ACCP/SCCM提出的膿毒癥及其相關(guān)術(shù)語(yǔ)的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)等問(wèn)題,2002年10月,由美國(guó)危重病醫(yī)學(xué)會(huì)(SCCM)及歐洲重癥監(jiān)護(hù)學(xué)會(huì)(ESICM)和國(guó)際膿毒癥基金會(huì)一起,在西班牙歐洲危重癥醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)第十五屆國(guó)際會(huì)議發(fā)起并簽署了“拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)”(SSC)的“巴塞羅那宣言”。在2002年版的基礎(chǔ)上,2007年由北美、歐洲、拉丁美洲和亞洲等17個(gè)專業(yè)組 56位專家參與指南的修定更新,在更注重循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)上,再次發(fā)布了膿毒癥的治療指南。而按照《拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)：2008嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克管理指南》[1]的診斷標(biāo)準(zhǔn),膿毒癥是引起機(jī)體感染的病原體與宿主的免疫系統(tǒng)、炎癥反應(yīng)以及凝血反應(yīng)間相互作用,導(dǎo)致機(jī)體器官功能損害的復(fù)雜臨床綜合征。全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS),符合下述指標(biāo)中至少2項(xiàng)：①T＞38℃或＜36℃;②HR＞90次/分;③R＞20次/分或PaCO2＜4.26kPa;④WBC＞12×109/L或＜4×109/L,或不成熟白細(xì)胞超過(guò)0.1。膿毒癥是指有全身炎癥反應(yīng)的表現(xiàn)并存在感染的證據(jù)。嚴(yán)重膿毒癥指感染伴有功能障礙器官或血流灌注不足,其中血流灌注不足的表現(xiàn)包括血乳酸水平增加、少尿、外周循環(huán)障礙、意識(shí)狀態(tài)急性改變等。膿毒癥導(dǎo)致低血壓,指SBP＜11.97kPa或MBP＜9.31kPa,或排除其他低血壓誘因的情況下SBP下降＞5.32kPa或者是SBP下降超過(guò)正常年齡組的2SD。膿毒癥休克指膿毒癥經(jīng)充分液體復(fù)蘇后仍不能糾正其誘發(fā)的低血壓狀態(tài)。而最新的《2010德國(guó)膿毒癥指南》[4]從膿毒癥的預(yù)防、診斷、治療及護(hù)理四個(gè)方面進(jìn)行系統(tǒng)指導(dǎo),這將更有助于臨床醫(yī)師對(duì)膿毒癥的認(rèn)識(shí),并做出合理決策,最后降低膿毒癥的發(fā)病率和病死率。

血漿中一系列具有免疫和生物活性的分子水平顯著升高是膿毒癥患者的病理生理特點(diǎn)[5,6],而目前相關(guān)研究[7]已表明,這些具有免疫和生物活性的分子血漿濃度與疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后有顯著的關(guān)聯(lián)性。這些分子包括致炎和抗炎兩類介質(zhì),前者包括IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α以及晚期炎癥介質(zhì)高遷移率族蛋白-1(HMG-1)等,后者包括 IL-4、IL-10、IL-11、TGF-β、可溶性TNF-α受體等。關(guān)于膿毒癥發(fā)病機(jī)制的研究,目前國(guó)際上最為認(rèn)可的是Ronco等[8]經(jīng)實(shí)驗(yàn)和臨床研究提出的“峰值濃度理論”,也就說(shuō)膿毒癥起病于免疫應(yīng)答的完全失控,導(dǎo)致血漿中致炎因子和抗炎因子水平序慣性達(dá)到峰值,倘若炎癥反應(yīng)不能得到及時(shí)有效的控制,抗炎因子則繼續(xù)過(guò)量釋放,從而抑制粒細(xì)胞釋放致炎因子[9],此時(shí),機(jī)體則表現(xiàn)為免疫細(xì)胞的無(wú)反應(yīng)及免疫抑制狀態(tài),而且單核細(xì)胞人類白細(xì)胞抗原-DR(H LA-DR)的表達(dá)也出現(xiàn)降低,機(jī)體對(duì)致病因子的抵抗能力喪失的同時(shí),重要器官間正常協(xié)調(diào)也失衡,機(jī)體的免疫內(nèi)穩(wěn)機(jī)制被完全打破。近幾年隨著不斷深入對(duì)人類基因組學(xué)的研究,發(fā)現(xiàn)許多疾病發(fā)生、發(fā)展的物質(zhì)基礎(chǔ)其實(shí)是遺傳學(xué)機(jī)制的差異性,膿毒癥是由環(huán)境因素(病原微生物等)和遺傳因素共同作用的多基因證候群,多個(gè)常見(jiàn)的、微效的遺傳變異獨(dú)立或相互間通過(guò)日前尚未能闡明的分子機(jī)制在膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展中起著一定作用,不同個(gè)體對(duì)膿毒癥的易感性和預(yù)后存在明顯的差異[10]。故目前膿毒癥的發(fā)病機(jī)制仍未研究徹底,但隨著科學(xué)技術(shù)和醫(yī)學(xué)及其相關(guān)學(xué)科的迅猛發(fā)展,膿毒癥的發(fā)病機(jī)制將得到不斷深入研究,這將十分有助于我們對(duì)膿毒癥的臨床診斷和治療。

2 CVVH的特點(diǎn)及其在膿毒癥中的臨床應(yīng)用

近年來(lái)抗感染治療措施和器官支持手段都取得了很大的進(jìn)步,但是膿毒癥及其相關(guān)的感染性休克和多器官功能障礙綜合征的病死率依舊很高[11]。目前,臨床上對(duì)于膿毒癥的診治取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步,特別是國(guó)際《拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)：2008嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克管理指南》[1]提出“膿毒癥集束化治療策略(Bundle Strategy)”的概念后,膿毒癥的病死率明顯減少。除了集束化治療策略之外,該指南還推薦血液凈化為治療膿毒癥的治療手段。得益于血液凈化技術(shù)飛速發(fā)展,特別是連續(xù)性血液凈化(continuous blood purification,CBP)治療方法的不斷改進(jìn),使得我們醫(yī)護(hù)工作者對(duì)于膿毒癥患者的成功治愈更有信心。而CVVH則是目前眾多CBP技術(shù)中臨床應(yīng)用較為廣泛和成熟的一種。

CVVH是CBP的一種方式,是近20年來(lái)血液凈化治療的重大進(jìn)展。CVVH是通過(guò)深靜脈留置的雙腔導(dǎo)管建立起一條血管通路,在治療機(jī)器血泵的驅(qū)動(dòng)下產(chǎn)生體外血液流動(dòng),不需依賴患者血壓,能更精確地調(diào)節(jié)液體的平衡,對(duì)有出血傾向及高危患者也能更安全地實(shí)施救治。有了高通量濾器膜,血液濾過(guò)方式對(duì)小分子溶質(zhì)的清除已達(dá)到治療要求,絲毫不遜于血液透析,濾過(guò)方式對(duì)中、大分子溶質(zhì)的清除效果還更優(yōu)于血液透析。由于血液濾過(guò)屬等滲性脫水,在保持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定更優(yōu)越,其能持續(xù)、緩慢清除體內(nèi)溶質(zhì)和過(guò)多水分。CVVH通過(guò)充分清除溶質(zhì),能較好地調(diào)節(jié)機(jī)體的內(nèi)穩(wěn)態(tài),也有助于靜脈營(yíng)養(yǎng)的實(shí)施。因膿毒癥與各種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的釋放失控有關(guān)[8],我們可以利用CVVH把這些因子從血液中清除從而有利于控制膿毒癥的失控性炎性反應(yīng)。

因隨著單針雙腔中心靜脈導(dǎo)管和血泵的出現(xiàn),CVVH除了廣泛應(yīng)用于腎臟病治療,還逐漸往危重醫(yī)學(xué)領(lǐng)域滲透,并被當(dāng)做熱點(diǎn)來(lái)研究。其中,CVVH用于膿毒癥的治療就是最典型的表現(xiàn)。眾多研究表明,CVVH可通過(guò)多種途徑或機(jī)制來(lái)干預(yù)膿毒癥患者的病情發(fā)展。王曉雯[12]等發(fā)現(xiàn),CVVH治療后MODS患者的細(xì)胞因子 TNF-α、IL-1β、IL-8的水平與治療前比較明顯降低,差異有顯著性(P＜0.05)。同樣李志慶等[13]通過(guò)對(duì)56例臨床診斷膿毒癥的患者共進(jìn)行129例次CVVH治療的臨床研究表明,CVVH可降低膿毒癥患者外周血中HMGB-1濃度,可部分清除體內(nèi) TNF-α、IL-6。HMG-1為巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì),有研究表明動(dòng)物被內(nèi)毒素攻擊后8h,其血清的HMG-1水平呈現(xiàn)顯著提高,于32h還維持在較高的水平,因HMG-1的產(chǎn)生要明顯遲于其他的細(xì)胞因子,故稱之“膿毒癥的晚期介質(zhì)”。在動(dòng)物研究還發(fā)現(xiàn)使用HMG-1合成的抑制劑能有效地阻止膿毒癥發(fā)生、發(fā)展,并改善其預(yù)后[14]。而周立新等[15]采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照的方法進(jìn)行臨床研究,發(fā)現(xiàn)連續(xù)性血液凈化治療可顯著降低嚴(yán)重膿毒癥患者晚期炎癥介質(zhì)高遷移率族蛋白-1(HMG-1)的水平,特別進(jìn)行連續(xù)性血液凈化治療后的第4天,這種效果更加顯著。Morgera等[16]的研究證實(shí)了高通透膜的血液濾過(guò)可使膿毒癥患者外周血單核細(xì)胞對(duì)抗CD3刺激的增殖反應(yīng)得到改善,而且還能使患者多形核白細(xì)胞的吞噬功能得以改善[17]。樓天正等[18]發(fā)現(xiàn)經(jīng)CVVH治療的膿毒癥患者,治療后APACHEⅡ評(píng)分明顯低于治療前,外周血CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù),CD4+/CD8+比值及HLA-DR表達(dá)率均較治療前水平明顯提高(P＜0.05)。提示CVVH能減弱膿毒癥患者相關(guān)免疫抑制,改善單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞的功能,提高機(jī)體免疫功能。茅堯生等[19]的研究提示,通過(guò)高通量血液濾過(guò)可改善膿毒癥患者的單核細(xì)胞功能,使部分細(xì)胞免疫功能得到恢復(fù),對(duì)重建機(jī)體免疫內(nèi)穩(wěn)狀態(tài)起一定作用。有研究[20]提示,早期高容量血液濾過(guò)并更換濾器組對(duì)清除致病因子,減少肺、腎的病理改變效果明顯,預(yù)后大為改善。Bordoni等[21]的研究還表明應(yīng)用極高通透膜的濾器可對(duì)前調(diào)亡因子進(jìn)行清除。另外,國(guó)際研究[22]提示,連續(xù)性血液濾過(guò)更適合于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的膿毒癥患者。謝昌明等[23]研究發(fā)現(xiàn),CVVH在治療難治性心力衰竭中效果顯著,其研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)CVVH治療后患者HR下降24次/分,中心靜脈壓(CVP)平均下降 1.47kPa,左室射血分?jǐn)?shù)(EF)平均上升20%,左室舒張末期直徑(LVEDD)平均下降10mm。而近期有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CVVH能逆轉(zhuǎn)膿毒癥對(duì)心肌細(xì)胞線粒體呼吸鏈活性的抑制作用[24],提示在改善血流動(dòng)力學(xué)以外,CVVH可能存在其他被忽略的效應(yīng),提高了患者生存率。但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果尚不能簡(jiǎn)單類推至人體。吳英鳳等[25]的臨床觀察發(fā)現(xiàn),每天進(jìn)行 10～12h/次的CVVH的膿毒癥患者(并有高鈉血癥者),經(jīng)過(guò)2～7次的血液凈化治療后,其治療后血Na、血漿滲透壓、病死率均明顯低于對(duì)照組,高鈉血癥治愈率高于對(duì)照組(未進(jìn)行血液凈化治療的膿毒癥并高鈉血癥患者)。而南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所關(guān)于重癥急性胰腺炎(SAP)的研究顯示[26],早期HVHF具有明確的臨床效果。由此可見(jiàn),CVVH在治療膿毒癥過(guò)程中,表現(xiàn)出了其非常明顯的優(yōu)越性。值得繼續(xù)在臨床上進(jìn)一步深入推廣和應(yīng)用。然而,在對(duì)CVVH的研究中,也存在不同的意見(jiàn),薛駿等[27]研究發(fā)現(xiàn),CVVH治療后1周,SIRS患者血栓調(diào)節(jié)蛋白(sTM)、sE-選擇素較治療前明顯降低(P＜0.05),而膿毒癥患者無(wú)明顯降低(P＞0.05),提示CVVH治療能部分改善SIRS患者內(nèi)皮細(xì)胞功能,而對(duì)膿毒癥患者效果并不佳。我國(guó)學(xué)者進(jìn)行的一項(xiàng)大規(guī)模、多中心臨床研究表明[28],CVVH對(duì)重度膿毒癥的治療作用與患者的病情嚴(yán)重程度有關(guān)。甚至,Payen等[29]研究結(jié)果表明,對(duì)嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克的患者早期應(yīng)用CVVH,反而是有害的。

3 前景和展望

綜上所述,清晰地發(fā)現(xiàn)CVVH不是膿毒癥的治愈性手段,然而它卻可成功糾正危重癥患者的生理功能紊亂,使其不至于即刻死亡,讓我們有機(jī)會(huì)找到治療疾病的其他方法。隨著研究技術(shù)的發(fā)展和臨床應(yīng)用的推廣,相信CVVH未來(lái)在危重患者的搶救起到更重要作用。而目前關(guān)于CVVH的治療時(shí)機(jī)、模式、劑量、超濾膜、前后稀釋比例、抗凝劑以及停濾指證等相關(guān)問(wèn)題,國(guó)內(nèi)外尚沒(méi)有統(tǒng)一認(rèn)識(shí),還需要進(jìn)一步的臨床研究來(lái)規(guī)范。隨著臨床上的不斷嘗試和創(chuàng)新,在CVVH的基礎(chǔ)上出現(xiàn)了HVHF技術(shù),甚至CVVH與其他CBP模式比如血液灌流等一起聯(lián)合應(yīng)用于膿毒癥的治療,都取得較好的臨床效果。故我們可以展望CVVH將在膿毒癥的治療過(guò)程中繼續(xù)發(fā)揮其無(wú)可比擬的優(yōu)勢(shì)和臨床價(jià)值。

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