多囊卵巢綜合征不孕患者的當前治療趨勢

閆曉明 孟小鈺 祁 冰 侯麗輝

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)，是最常見的內分泌紊亂性疾病之一，它影響到約5%～10%的育齡期婦女并且是構成婦女不孕的最常見的原因［1］。主要臨床特點是雄激素過多和卵巢的多囊性改變。臨床表現(xiàn)包括月經(jīng)失調，高雄激素血癥和肥胖。這種疾病不僅影響女性的生殖健康，還影響全身的糖脂代謝。在PCOS的患者中，影響成功妊娠的因素包括無排卵，高流產風險和孕晚期的并發(fā)癥［2］。PCOS患者肥胖發(fā)生率也很高，研究表明肥胖對生育能力有一定的影響。而胰島素抵抗的出現(xiàn)，增加了PCOS患者2型糖尿病的風險。

2003年由歐洲生殖醫(yī)學學會修訂的PCOS的鹿特丹診斷標準為:卵巢呈多囊性改變，高雄激素血癥的臨床和生化指標，無排卵。符合以上3條的其中兩條即可診斷。盡管在過去幾年診斷標準得到了統(tǒng)一，但在對不孕的治療方面，標準的統(tǒng)一仍有待確立。近來，塞薩洛基尼生殖醫(yī)學工作小組的報告對與PCOS有關的不孕癥的治療達成了新的共識:改善生活方式，排卵誘導治療，胰島素增敏因子，外科治療，及輔助生殖技術的應用。

一、非藥物療法

1.生活方式的改變:生活方式的改變必須放在首位，特別是體重指數(shù)＞28kg/m2的時候。肥胖與排卵、流產、及妊娠后期并發(fā)癥(如子癇前期和妊娠期糖尿病)的聯(lián)系密切［3］。肥胖是PCOS的常見癥狀，致使人體缺乏或延遲對不同治療的反應性，減重能夠逆轉與PCOS相關的激素紊亂［提高了血漿性激素結合球蛋白(SHBG)的濃度以及降低胰島素和雄激素水平］，從而提高排卵和妊娠率［4］。減少初始體重的5%～10%就能夠使卵巢功能重建。肥胖的治療包括改變生活方式(節(jié)食和鍛煉)和內外科治療。這些治療必須在懷孕之前進行并且不能夠與生殖治療相結合。

2.控制飲食:減重必須控制熱量的攝入。對于PCOS伴有胰島素抵抗的肥胖患者，推薦減少糖類的攝入。對PCOS患者不同節(jié)食效果的比較研究表明，不同的飲食模式在減重或重建排卵的結果中沒有顯著差異［4］。2005年，Reaven指出低脂飲食能降低高胰島素血癥，從而提高新陳代謝的效能。

3.運動:對于短期的飲食療法來說，不同的飲食方式并沒有發(fā)現(xiàn)顯著的差異。所以建議PCOS患者多進行體育鍛煉。體育鍛煉可以有效降低體重，對不孕癥的治療起到輔助作用。充分鍛煉身體與減少不孕癥患者的無排卵周期密切相關。一些研究試圖建立一系列的運動療法來幫助PCOS的肥胖患者減重，但往往受到限制［4，5］。Moran 等［6］指出，飲食治療和體育鍛煉聯(lián)合應用才能更有效地治療疾病。

二、藥物治療

1.克羅米芬:克羅米芬是雌激素對抗藥，能夠通過抑制負反饋來增加循環(huán)中卵泡刺激素的濃度，從而誘導PCOS患者的卵泡發(fā)育和排出。對于PCOS患者，克羅米芬是促排卵治療的首選，因為克羅米芬經(jīng)濟實惠，使用方便，不良反應低，并且不需要監(jiān)測。從周期的第2～5天開始，計量為50mg/d，服5天。計量最多可增加到150mg/d，不超過美國食物和藥物管理局建議的750毫克/周期，可以連服6個周期?？肆_米芬的應用指征是無排卵，卵泡刺激素水平正常的PCOS患者，但是對體重指數(shù)＞30kg/m2和大齡患者有一定的限制。Legro等［7］發(fā)現(xiàn)體重指數(shù)＞30kg/m2和體重指數(shù)＜30kg/m2的患者在使用克羅米芬后妊娠率有很大的差異。使用克羅米芬周期排卵率可達70%～80%，但周期妊娠率只有不到22%。這些結果的不同可能是因為克羅米芬的抗雄激素作用?？肆_米芬導致多胞胎率＞10%，也會增加卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生。研究顯示超聲監(jiān)測對提高妊娠率并沒有產生確切的效果;因此，在實踐中一些機構僅僅監(jiān)測了第1個周期，就根據(jù)患者對藥物的反應去調整劑量。

2.聯(lián)合療法:克羅米芬加二甲雙胍。一項隨機研究發(fā)現(xiàn)兩種藥物聯(lián)合應用時，妊娠率高于兩種藥物單獨使用。使用克羅米芬時，妊娠率和活產率高于單獨應用二甲雙胍，而兩者有相似的不良反應。其他研究發(fā)現(xiàn)了二者聯(lián)合用藥的好處，然而，他們沒有提供妊娠率的數(shù)據(jù)并且這樣的研究只是一小部分。當前，沒有任何研究把二甲雙胍作為PCOS婦女促排卵的基本治療藥物。使用胰島素增敏劑治療PCOS還沒有得到廣泛的認同，但是對于那些伴有胰島素抵抗和肥胖的患者而言是可以用的。如果有必要使用，二甲雙胍是首選的胰島素增敏劑，并且二甲雙胍已經(jīng)取得了比使用安慰劑更好的效果。對于父母有明顯的高胰島素血癥的患者，目前二甲雙胍也是選擇之一。二甲雙胍的使用是為了改善PCOS患者的相關疾病(胰島素抵抗、2型糖尿病、血脂異常和心血管的疾病)它本身并不能誘導排卵，而聯(lián)合克羅米芬使用比安慰劑優(yōu)越。二甲雙胍在降低流產率和改善妊娠結局上還存在疑問;基于這個原因，孕期的使用劑量還不明確。

3.胰島素增敏劑:胰島素抵抗在人群中的發(fā)病率約為10%～25%。目前這種癥狀，連同高胰島素血癥，出現(xiàn)在相當數(shù)量的PCOS患者中。一些研究者只把PCOS中的胰島素抵抗與肥胖聯(lián)系起來。Acien報道，約10%無肥胖的PCOS患者出現(xiàn)胰島素抵抗。在肥胖患者中，體重減低使胰島素靈敏度的增加，從而控制高胰島素血癥和重建排卵，而由于大幅度減重的困難，用藥來促排卵和促使懷孕便成了主要治療PCOS不孕癥的方法。

胰島素增敏劑，作為肥胖PCOS女性的治療藥物，能降低雄激素水平，促排卵，并且避免早期流產的發(fā)生。二甲雙胍能降低總睪酮值并增加性激素結合球蛋白的水平，使游離睪酮的指數(shù)下降。藥物的不良反應包括胃腸功能紊亂，主要是腹瀉，當劑量減少或與飯同食的時候腹瀉加重。最嚴重的不良反應是乳酸中毒。其他常用的胰島素增敏劑是噻唑烷二酮類藥物——羅格列酮和匹格列酮，此類藥物在促排卵方面很有效，其顯效的主要標志是提高肌肉對葡萄糖的利用率，以降低胰島素抵抗。

Legro的研究表明與克羅米芬相比二甲雙胍存在缺點。而在體重指數(shù)＞35kg/m2時，二甲雙胍和克羅米芬聯(lián)合使用才能改善這個缺點。對排卵、受精、懷孕及活產率進行評估時，克羅米芬似乎優(yōu)于二甲雙胍。目前為止并沒有充分的科學證據(jù)證明二甲雙胍的有效性，因此目前二甲雙胍不會成為PCOS患者和不孕癥患者的一線治療藥物。盡管二甲雙胍在孕期服用是安全的，但還是建議停藥，因為沒有能夠證明其安全性的可靠依據(jù)存在［7］。

4.促性腺激素及GnRH類似物:當證實PCOS患者對克羅米芬抗藥時，第2種可能的治療方案是使用外源性促性腺激素。促性腺激素的作用機制是誘導排卵，通過對卵泡刺激素(FSH)的控制，維持和刺激優(yōu)勢卵泡生長。促性腺激素的主要缺點是可同時刺激多個卵泡發(fā)育，因而增加了卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndroml，OHSS)和多卵受精的風險［8］。因此在建立周期前幾個月需要使用避孕藥來降低這些風險，在PCOS婦女周期開始前，聯(lián)合使用二甲雙胍4～6周，可減少卵泡募集［9］。

通常FSH的劑量是每天150IU，而為了降低卵泡過度刺激的風險，F(xiàn)SH的劑量可減少到每天37.5～75.0IU。促性腺激素推薦的最長使用周期是6周。在與PCOS有關的不孕癥治療上，提出了減量與增量這兩項方案［10］。增量方案以最小劑量開始，隨著卵泡刺激的減少而加量。使用超聲監(jiān)測如果每次卵泡均未如預期一樣增長50%，在1周后修改方案。療程通常為7～14天。減量方案是以推薦的最大劑量開始，到卵泡刺激出現(xiàn)時減量。每次更改方案，劑量便減到50%。這兩種方案更易于避免過度刺激和多胎妊娠發(fā)生。然而，近期的研究證實逐步增量的治療方案對患者來說更安全。采用增量治療方案，排卵率達70%，受孕率達20%，多胎妊娠降低了5.7%。

為提高排卵率，提出了促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑和促性腺激素聯(lián)合使用的方案。LH能促進卵泡成熟，并避免自然排卵的提前。而他的缺點是高濃度的LH水平與流產率的上升有關。目前，由于研究證明具有這個缺點，而不能很好地證實這種方案的效能。為避免過度刺激和多胎妊娠，在使用促性腺激素治療時卵泡監(jiān)測是必不可少的。禁用的標準還沒有明確。最近的研究顯示，無兩個以上 ＞14mm的卵泡，僅僅是3～4個的10mm的卵泡，即為顯效的周期。當血雌二醇水平超過2500pg/ml時，需要嚴格的控制。

5.來曲唑:來曲唑是一種3代芳香化酶抑制劑(AI)，目前多被用作乳腺癌婦女使用的他莫昔芬的替代物。來曲唑通過抑制下丘腦-垂體軸分泌雌激素，從而增加GnRH和FSH的分泌。能使PCOS女性的芳香酶相應的減少，來降低卵泡負擔從而促進排卵。他的選擇作用阻滯外圍通路來降低雌激素的數(shù)量，從而使垂體產生正反饋，增加FSH，優(yōu)化排卵。來曲唑的優(yōu)點是避免子宮內膜上的外源性抗雌激素作用，從而刺激單個卵泡生長。芳香酶抑制劑被提出作為可供選擇的一種治療方法，由于其作用的可選擇性僅在性激素水平上起作用，而不是影響其他器官，從而避免了不良反應的產生［11，12］。來曲唑2.5～5.0mg用5天，當卵泡直徑≥18mm時，使用FSH(PCOS患者的正常劑量)和人絨毛膜促性腺激素(HCG，10000IU)。目前公認的來曲唑的半衰期是45h，完全消除需要17天［13］。近期有研究表明，應用來曲唑治療后妊娠率可達到23.39%(87例/372例)，而流產率僅為13.80%(12例 /87例)，與應用重組人促卵泡激素及 CC聯(lián)合重組人促卵泡激素相比效果最好［14］。在治療方案的選擇上，AI能夠替代克羅米芬用做PCOS和那些對常規(guī)治療不顯效患者的一線治療藥物。但對來曲唑用于輔助生殖還缺乏足夠的科學證據(jù)［9］。

三、其他療法

1.體外受精技術:使用體外受精技術，是不孕的PCOS婦女最后的選擇［9］。PCOS患者無排卵并不是應用體外受精(試管嬰兒)技術的指征。只有在使用克羅米芬，促性腺激素，來曲唑都失敗時再建議采取體外受精。2006年發(fā)表的對PCOS婦女使用常規(guī)試管授精結果的薈萃分析表明，患PCOS的婦女無排卵周期會更多，促排卵周期也明顯變得更長［15］。有證據(jù)表明，之前使用二甲雙胍有提高妊娠率，同時減少OHSS的作用。OHSS是試管受精技術中最主要的并發(fā)癥，并且這種并發(fā)癥在PCOS患者中發(fā)生率更高。目前還沒有避免OHSS的治療方法，因此通過監(jiān)測來控制癥狀的同時避免并發(fā)癥的發(fā)生。PCOS患者使用體外受精技術同非PCOS患者一樣成功，這就意味著PCOS并不影響胚胎種植。

2.外科技術:傳統(tǒng)的手術技術是利用高頻回路或激光進行卵巢雙側楔形切除術。盡管這個手術具有侵蝕性，但也被廣泛的應用，而目前已不再被廣泛用于PCOS患者的治療［9］。現(xiàn)在多用腹腔鏡來做卵巢造孔術。最近報道表明，腹腔鏡手術指征包括克羅米芬抗藥，LH亢進的患者，或患者有行動不便，居住地遠離市中心［9］。當6個月的治療失敗，就可以將其作為最后的手段［9］。這些技術中存在的隱患是對卵巢的影響和損害程度。因此，不推薦以此用作預防OHSS。另外，如出現(xiàn)雙側輸卵管積水時，可以行雙側輸卵管切除術的同時，進行輔助生殖技術，而在PCOS患者中，這樣的病例不常見?？傊骨荤R手術是一種積極的選擇，并且被用于一些特別的患者。

四、小 結

PCOS患者臨床表現(xiàn)多樣，因此，要根據(jù)是否有孕育愿望來選擇不同的治療。但不管采取怎樣的治療，生活方式的改變是治療工作和重建排卵的基礎。減肥是改善生活方式的關鍵，盡管體育鍛煉很重要，但減肥的關鍵是減少卡路里的攝入，這個觀點也已經(jīng)被證實。下一步就是對有妊娠愿望的患者進行誘導排卵治療。對于PCOS的婦女首選克羅米芬。還有很多可能的替代治療:促性腺激素，芳香酶抑制劑等。缺點是他們的臨床效能及優(yōu)越性缺乏科學證據(jù)。而越來越多的隨機臨床試驗正在研究證明治療方法之間的顯著差異?？傊琍COS導致的不孕癥可以通過有效地誘導排卵來達到平衡。治療方案的選擇應從整體到個別，剛開始不使用激素替代治療來誘發(fā)排卵而是為未來妊娠準備最好的體質。

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