噪聲性聽力損傷藥物防治的研究進(jìn)展

王希營(yíng)，朱全剛，高 靜，高 申（第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院藥學(xué)部，上海200433）

［本文編輯］陽(yáng)凌燕

隨著工業(yè)生產(chǎn)、交通運(yùn)輸、城市建筑業(yè)的不斷發(fā)展，人口密度的持續(xù)增加，家庭辦公設(shè)施（音響、空調(diào)、電視機(jī)等）的增多，環(huán)境噪聲污染日益嚴(yán)重，已成為污染人類社會(huì)環(huán)境的一大公害。噪聲污染已經(jīng)滲透到人們的日常生活中，問題日趨嚴(yán)重，噪聲性聽力損傷的防治也越來(lái)越受到人們的重視。噪聲對(duì)人體健康的影響已被國(guó)內(nèi)外所公認(rèn)，其影響以對(duì)聽覺系統(tǒng)損傷為主，另外對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)心理及其他系統(tǒng)也有不良影響。本文綜述了噪聲性聽力損傷的機(jī)制及藥物防治方面的進(jìn)展。

1 噪聲性聽力損傷的機(jī)制

一般認(rèn)為，超高強(qiáng)度（130dB SPL以上）的噪聲對(duì)毛細(xì)胞產(chǎn)生的損傷以直接的機(jī)械損傷為主，中高強(qiáng)度（110～130dB SPL）噪聲暴露以代謝性損傷為主［1］。噪聲強(qiáng)度大小是影響聽力的主要因素，強(qiáng)度越大聽力損傷程度越嚴(yán)重。根據(jù)《工業(yè)企業(yè)廠界環(huán)境噪聲排放標(biāo)準(zhǔn)GB12348－2008》，將工作場(chǎng)所噪聲合格標(biāo)準(zhǔn)確定為＜85dB（A）。80dB（A）以下的噪聲一般不會(huì)引起器質(zhì)性變化，長(zhǎng)期接觸85dB（A）以上的噪聲，主訴癥狀和聽力損失程度均隨聲級(jí)增高而增加。關(guān)于噪聲性聽力損傷的發(fā)生機(jī)制說(shuō)法眾多，主要集中在以下三個(gè)方面。

1.1 過(guò)量氧自由基的產(chǎn)生 自由基是指那些含有一個(gè)或多個(gè)不成對(duì)電子的基團(tuán)，包括活性氧、活性氮等。人類生物體系主要存在的是氧自由基，如超氧陰離子自由基、羥基、脂氧自由基、二氧化氮和一氧化氮自由基以及活性氧（如過(guò)氧化氫、單線態(tài)氧和臭氧）。體內(nèi)過(guò)多的活性氧自由基具有破壞作用，導(dǎo)致人體正常細(xì)胞和組織的損壞，從而引起多種疾病。噪聲暴露可破壞耳蝸的抗氧化體系，導(dǎo)致氧化和抗氧化失衡，從而在耳蝸產(chǎn)生大量氧自由基和活性氧，過(guò)量的氧自由基會(huì)損壞細(xì)胞膜脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、DNA等結(jié)構(gòu)，對(duì)耳蝸組織產(chǎn)生損傷［2］。Le Prell等［3］通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)，噪聲暴露1～2h，耳蝸內(nèi)羥基數(shù)量增加近4倍。而DNA對(duì)羥基敏感，很容易受到損傷。耳蝸細(xì)胞會(huì)在噪聲暴露后7～10d連續(xù)產(chǎn)生大量氧自由基，證實(shí)活性氧的產(chǎn)生是引起耳蝸損傷的重要原因。噪聲暴露結(jié)束后期形成的活性氧又會(huì)引起毛細(xì)胞進(jìn)一步損傷，形成永久性聽力損失。

1.2 內(nèi)耳微循環(huán)障礙 大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，強(qiáng)噪聲可引起內(nèi)耳血管發(fā)生一系列改變，如血管痙攣、收縮，血流速度變慢，局部血液灌注量減少，血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，血管通透性增加，血液濃縮導(dǎo)致黏滯度顯著增高，血小板和紅細(xì)胞聚集，血栓形成等，從而導(dǎo)致微循環(huán)障礙，組織缺血、缺氧，次黃嘌呤和黃嘌呤氧化酶大量堆積在缺血組織，缺血緩解，氧分子大量涌入，次黃嘌呤氧化為黃嘌呤，氧分子大量轉(zhuǎn)化為O2－。體內(nèi)不飽和脂類過(guò)氧化物的特征性產(chǎn)物丙二醛含量升高。

1.3 Ca2＋失衡 內(nèi)耳螺旋器（corti器）經(jīng)強(qiáng)噪聲暴露后，毛細(xì)胞內(nèi)Ca2＋濃度增加，可引起毛細(xì)胞的死亡。該機(jī)制可能是Ca2＋激活了磷脂酶A2，上調(diào)其表達(dá)，而磷脂酶A2參與多種急、慢性炎癥反應(yīng)，可促進(jìn)一系列炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子的大量釋放和激活，在炎性病變的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中起重要的作用。另一方面，持續(xù)增高的Ca2＋濃度激活了細(xì)胞內(nèi)依賴鈣調(diào)蛋白的磷酸酯酶，繼而激活了轉(zhuǎn)錄因子－活化T細(xì)胞核因子，引起細(xì)胞凋亡。So等［4］通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：Ca2＋通道阻滯劑可以減輕噪聲、藥物等引起的毛細(xì)胞損害。Kozel等［5］通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Ca2＋失衡可導(dǎo)致耳蝸內(nèi)的外毛細(xì)胞質(zhì)膜Ca2＋－ATP 酶 異 構(gòu) 體 2（plasma membrane Ca2＋－ATPase 2，PMCA2）的缺乏，PMCA2與噪聲性聽力損傷之間關(guān)系密切，PMCA2是內(nèi)耳毛細(xì)胞纖毛叢上的重要Ca2＋轉(zhuǎn)運(yùn)通道，對(duì)維持內(nèi)耳的Ca2＋代謝和聽覺平衡功能有重要作用。Ca2＋失衡可增加實(shí)驗(yàn)豚鼠噪聲性聽力損傷的易感性。以上幾種機(jī)制之間又存在著相互間的聯(lián)系，一方面，氧自由基可通過(guò)干擾細(xì)胞膜的離子交換和離子通透性等導(dǎo)致大量Ca2＋內(nèi)流而發(fā)生細(xì)胞內(nèi)鈣超載；另一方面，鈣超載又會(huì)激活磷酯酶C和脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，加重細(xì)胞損傷，使鈣超載程度進(jìn)一步加重，并形成惡性循環(huán)。

2 防治噪聲性聽力損傷的藥物

2.1 抗氧化劑類 抗氧化劑主要通過(guò)清除氧自由基或終止自由基反應(yīng)過(guò)程而發(fā)揮作用，主要有以下幾種。

2.1.1 α－硫辛酸 α－硫辛酸能預(yù)防因噪聲引起的豚鼠血清總抗氧化能力下降，限制耳蝸中一氧化氮（NO）的大量產(chǎn)生。刁明芳等［6］通過(guò)豚鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，兩組動(dòng)物在接受4kHz倍頻程噪聲（115dB SPL 5h）刺激即刻產(chǎn)生的閾移如下：噪聲＋生理鹽水組和噪聲＋α－硫辛酸組單擊音平均閾移分別為（58±7）和（18±4）dB，純音（2、4、6、8kHz）閾移范圍分別為（40～70）和（10～30）dB。兩組相比，單擊音和純音刺激產(chǎn)生的閾移均有顯著性差異（P＜0.05），表明α－硫辛酸對(duì)噪聲性聽力損傷具有一定的保護(hù)作用。這種保護(hù)作用可能與減少自由基濃度和限制NO含量有關(guān)。α－硫辛酸可清除次氯酸、NO、氧、過(guò)氧化氫，還具有金屬螯合的能力。周長(zhǎng)華等［7］比較了α－硫辛酸經(jīng)靜脈與鼓室兩種不同給藥途徑對(duì)急性噪聲損傷后豚鼠耳蝸內(nèi)細(xì)胞凋亡過(guò)程的影響。結(jié)果表明，強(qiáng)度為110dB SPL的噪聲持續(xù)暴露5h即可引起豚鼠急性聽力損傷和耳蝸組織內(nèi)、外毛細(xì)胞的凋亡，外毛細(xì)胞較內(nèi)毛細(xì)胞損傷更重。α－硫辛酸經(jīng)鼓室給藥（15mg／只）與靜脈注射給藥（30mg／只）對(duì)噪聲暴露后耳蝸毛細(xì)胞的凋亡皆有明顯的抑制作用，但鼓室注射比靜脈注射無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。

2.1.2 谷胱甘肽 谷胱甘肽S－轉(zhuǎn)移酶（glutathione S－transferase，GST）M1、T1、P1基因多態(tài)性對(duì)噪聲性聽力損傷具有顯著影響?；钚匝醯漠a(chǎn)生被認(rèn)為是引起噪聲性聽力損傷的主要機(jī)制，而谷胱甘肽是一種重要的減少活性氧對(duì)機(jī)體傷害的細(xì)胞抗氧化物，不同GST基因型可表達(dá)不同活性的GST相關(guān)酶。Lin等［8］研究了 GSTM1、GSTT1、GSTP1的基因多態(tài)性對(duì)58名鋼鐵廠男性職工噪聲暴露后的暫時(shí)性聽力閾移（temporary threshold shift，TTS）的治療作用。結(jié)果表明，GST與TTS之間確實(shí)存在著一定的聯(lián)系，GST低表達(dá)組的聽閾較普通組高2.2dB HL（P＜0.05）。此外，GSTP1還可能具有解毒和細(xì)胞循環(huán)控制的雙重作用。

2.1.3 N－乙酰半胱氨酸（N－acetylcysteine，NAC） 噪聲降低了內(nèi)耳中谷胱甘肽的含量，增加了氧化型的谷胱甘肽。補(bǔ)充谷胱甘肽的前體藥物如NAC可以降低實(shí)驗(yàn)人群噪聲暴露后的聽力損傷。NAC被吸收后，在肝臟內(nèi)或就近組織發(fā)生去乙酰作用，轉(zhuǎn)換成L－半胱氨酸，進(jìn)而增加谷胱甘肽生成量。Wu等［9］研究表明，豚鼠采用白噪聲（1～20kHz）暴露，噪聲強(qiáng)度為110dB SPL，持續(xù)時(shí)間8h／d，連續(xù)暴露10d后，采用聽覺腦干誘發(fā)反應(yīng)（auditory brainstem responses，ABRs）對(duì)聽力進(jìn)行評(píng)價(jià)。每日兩次腹腔注射325mg／kg體重的NAC，暴露前2d開始給藥，連續(xù)14d。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)4個(gè)星期的恢復(fù)后，生理鹽水組、NAC組、糖尿?。睇}水組、糖尿?。璑AC組的單擊音閾移分別為（29.8±1.8）、（19.5±2.0）、（36.9±2.3）、（29.4±1.5）dBSPL，NAC組與其他各組閾移相比均有顯著性差異（P＜0.05），表明NAC可有效保護(hù)單純?cè)肼曅月犃p傷。Lin等［10］通過(guò)雙盲人體試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高頻噪聲導(dǎo)致的暫時(shí)性聽力閾移可以通過(guò)預(yù)防性口服 NAC（1 200mg／d，14d）來(lái)降低危害，尤其在GSTM1和GSTT1缺失的基因類型中效果更加明顯。暴露高頻噪聲后，給予NAC藥物組的暫時(shí)性閾移為2.45dB，安慰劑組 TTS為2.77dB，兩組差異顯著（P＝0.03）；降低劑量（900mg／d）時(shí)，各組相比無(wú)顯著性差異，效果不明顯。NAC對(duì)噪聲性聽力損傷的保護(hù)作用已經(jīng)經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等驗(yàn)證，效果明顯，但是從實(shí)驗(yàn)室到臨床還需要一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，充滿不確定性［11］。

2.1.4 NAC與乙酰左卡尼汀（acetyl－L－carnitine）聯(lián)用 NAC是一種活性很強(qiáng)的抗氧化劑，而乙酰左卡尼汀是一種可以保持線粒體生物能和完整性的化合物。單獨(dú)使用情況下，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在暴露1～4h的強(qiáng)噪音后，與生理鹽水組比較，NAC能有效改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的聽力閾移。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，NAC可降低由于耳蝸抗氧化劑減少和活性氧、自由基增加帶來(lái)的壓力，還可直接作為活性氧和自由基的清除劑，其口服制劑的安全性也得到了FDA的認(rèn)可，此外，與線粒體能量增強(qiáng)劑乙酰左卡尼汀聯(lián)用效果更好。如腹腔 注 射 NAC 325mg／kg，乙 酰 左 卡 尼 汀100mg／kg，噪聲暴露前給藥一次，暴露后每天兩次，連續(xù)2d（共給藥5次）。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物連續(xù)暴露中心頻率4kHz、強(qiáng)度為105dB SPL的噪聲6h。通過(guò)聽覺腦干誘發(fā)電位（ABR）檢測(cè)各頻率（2、4、6、8kHz）的聽力閾值。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，NAC和乙酰左卡尼汀對(duì)于急性聽力損傷有良好治療作用，研究者建議將該兩種藥物單用或者聯(lián)用，作為美國(guó)海軍日常防護(hù)和治療用藥［12］。作者認(rèn)為類固醇類藥物、血管擴(kuò)張劑以及高壓氧治療等的療效均不確切，而且皮質(zhì)類固醇類藥物還具有一定的副作用，將NAC與乙酰左卡尼汀聯(lián)用可規(guī)避一些副作用，并能保證確切療效。

2.2 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑類

2.2.1 水溶性輔酶 Q10Fetoni等［13］研究表明，水溶性輔酶Q10的生成可提高噪聲性聽力損傷豚鼠模型外毛細(xì)胞的存活率。在噪聲性聽力損傷豚鼠體內(nèi)，線粒體呼吸鏈?zhǔn)腔钚匝醯哪芰縼?lái)源，它抑制線粒體脂質(zhì)過(guò)氧化，誘導(dǎo)ATP的產(chǎn)生，預(yù)防氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。輔酶Q10作為線粒體呼吸鏈的一個(gè)組成部分，參與能量代謝，具有重要的生物學(xué)功能。已證明輔酶Q10作為抗氧化劑和氧自由基清除劑，可降低噪聲對(duì)聽力的損害。但是，輔酶Q10的治療作用卻受到其本身水溶性差，生物利用度低的限制。作者對(duì)輔酶Q10和水溶性輔酶Q10進(jìn)行了比較：暴露前1h，暴露（6kHz，1h，120dB SPL）后連續(xù)3d，每天給藥一次。結(jié)果顯示，水溶性輔酶Q10能更好地治療受損的聽力。

2.2.2 紅細(xì)胞生成素 Frederiksen等［14］通過(guò)豚鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，紅細(xì)胞生成素可通過(guò)三條途徑改善噪聲性聽力損傷：降低谷氨酸鹽毒性；減少NO介導(dǎo)的損傷；直接的抗氧化作用。

2.2.3 三磷酸腺苷（ATP） 沈靜等［15］的研究表明，豚鼠自噪聲暴露開始，每日腹腔注射ATP 80mg／kg，連續(xù)注射7d，聽力受損可降低。ATP可限制噪聲暴露耳蝸的一氧化氮合酶、誘生型一氧化氮合酶活性，進(jìn)而限制它們所介導(dǎo)的NO生成，從而降低NO神經(jīng)毒性及細(xì)胞毒性，實(shí)現(xiàn)對(duì)豚鼠耳蝸的保護(hù)作用。

2.2.4 中藥類劉金洪等［16］對(duì)中藥天鼓 沖 劑對(duì)噪聲性毛細(xì)胞損傷的防護(hù)作用進(jìn)行了考察。按天鼓沖劑組方，將藥材按比例混合，水煎醇提，豚鼠于噪聲暴露前7d開始給予天鼓沖劑灌胃（15ml·kg－1·d－1，相當(dāng)于生藥30g·kg－1·d－1），連續(xù)13d。結(jié)果表明，與模型組相比，實(shí)驗(yàn)組ABRs閾移值明顯降低［（54.38±6.29）vs（65.56±5.11）dB SPL，P＜0.01］，外毛細(xì)胞數(shù)顯著增加［（401.63±24.97）vs（318.43±29.16），P＜0.01］?？梢娞旃臎_劑可有效改善模型組豚鼠聽力，對(duì)噪聲引起的毛細(xì)胞損傷亦具有明顯防護(hù)作用。

目前，抗氧化劑類藥物作為氧自由基清除劑直接清除內(nèi)耳中因噪聲而產(chǎn)生的過(guò)量氧自由基。與其他藥物相比較，效果更加明顯、確切，安全性更高。

2.3 改善內(nèi)耳微循環(huán)類 此類藥物主要用于改善內(nèi)耳微循環(huán)障礙，主要包括以下幾種。

2.3.1 阿魏酸（ferulic acid） 阿魏酸具有抗血小板聚集，抑制血小板5－羥色胺釋放、抑制血小板血栓素a2的生成、增強(qiáng)PG活性、鎮(zhèn)痛、緩解血管痙攣等作用，是用于治療心腦血管疾病及白細(xì)胞減少等癥藥品的基本原料。Fetoni等［17］給豚鼠腹腔注射阿魏酸150mg／kg，連續(xù)4d，通過(guò)觀察噪聲暴露后第1、3、7、21天閾移情況對(duì)藥效作出評(píng)價(jià)。結(jié)果暴露后第1天，噪聲暴露組在6～20kHz時(shí)的聽力閾移值為40～45dB，經(jīng)過(guò)21d的自我恢復(fù)，閾移值減小到20dB。阿魏酸組在同樣的頻率和時(shí)間的最大閾移值為30dB，低頻和高頻在第7天時(shí)完全恢復(fù)（閾移值＜5dB），6～20kHz仍有15dB的閾移值。結(jié)果表明阿魏酸在促進(jìn)豚鼠聽力恢復(fù)的同時(shí)還可以減小閾移，對(duì)噪聲暴露后豚鼠耳蝸細(xì)胞具有保護(hù)作用。阿魏酸不僅是一種自由基清除劑，而且是一種抗氧化基因的誘導(dǎo)劑。

2.3.2 丁咯地爾（buflomedil） 丁咯地爾是一種選擇性血管活性藥物，它通過(guò)抑制α－腎上腺素能受體，抑制血小板聚集，改善紅細(xì)胞變形能力，具有非特異性和弱鈣拮抗以及節(jié)省組織耗氧等藥理作用，可以改善大腦和周圍微循環(huán)缺血部位的血流供氧。在臨床上，多用于周圍動(dòng)脈閉塞疾病、血管性癡呆及腦梗死后的認(rèn)知功能障礙等。倪坤等［18］對(duì)丁咯地爾在噪聲引起的豚鼠聽力損傷中的藥效學(xué)進(jìn)行了考察。與噪聲暴露組相比，丁咯地爾組在噪聲暴露后的閾值及豚鼠耳蝸外毛細(xì)胞受損率方面均有顯著性差異（P＜0.01）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，丁咯地爾對(duì)噪聲性聽力損傷具有一定的保護(hù)作用，預(yù)防性使用丁咯地爾可以減輕強(qiáng)噪聲對(duì)外毛細(xì)胞的損害。

2.3.3 高壓氧 高壓氧可迅速提高血液、細(xì)胞間液的氧分壓、血氧含量和組織氧儲(chǔ)量，緩解耳蝸組織缺氧狀態(tài)，并提供聲－電轉(zhuǎn)換所需能量，促進(jìn)血管功能的恢復(fù)，防止耳蝸聽器毛細(xì)胞的病變與壞死。噪聲暴露后，給予高壓氧治療可明顯改善內(nèi)耳血液循環(huán)，加速內(nèi)耳修復(fù)。韓月娥［19］對(duì)13例病人的18只患耳采用高壓氧加藥物治療的效果進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)。結(jié)果顯示，臨床治療總有效14例（77.8%）。經(jīng)高壓氧治療后，在各個(gè)頻率（250、500、1 000、2 000、4 000、6 000Hz）可以降低聽閾25～30dB，與治療前相比，具有顯著性差異（P＜0.001），證明高壓氧對(duì)噪聲性聽力損傷病人具有良好的治療效果。治療1個(gè)療程后，病人患耳聽力即有所改善，同時(shí)耳鳴隨之減輕，電測(cè)聽結(jié)果顯示經(jīng)高壓氧治療患耳的各頻率聽閾值均有顯著降低。

2.3.4 山莨菪堿 周世華等［20］研究發(fā)現(xiàn)，山莨菪堿可部分減輕噪聲所致的聽力損傷。山莨菪堿不僅可直接阻斷M受體，還可間接阻斷α受體，具有良好的選擇性調(diào)節(jié)微血管舒縮紊亂的作用。它可增加內(nèi)耳血液流速、增大流量，從而達(dá)到治療噪聲暴露后耳蝸微循環(huán)功能障礙，提高聽功能的目的。豚鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，山莨菪堿防治組ABRs閾移、內(nèi)耳組織中丙二醛含量均明顯低于對(duì)照組，說(shuō)明山莨菪堿可通過(guò)改善微循環(huán)有效地增加內(nèi)耳微環(huán)境的氧供，在一定程度上清除噪聲產(chǎn)生的過(guò)量過(guò)氧化物，從而保護(hù)毛細(xì)胞，促進(jìn)聽力的恢復(fù)。改善內(nèi)耳微循環(huán)的藥物通過(guò)改善內(nèi)耳血管微環(huán)境發(fā)揮藥效，作用更加直接，效果也比較確切，但是存在操作性差，使用不方便等問題。

2.4 Ca2＋調(diào)節(jié)劑類 Ca2＋在血管調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用，通過(guò)改善Ca2＋失衡達(dá)到治療效果的藥物主要有以下幾種。

2.4.1 地佐環(huán)平（dizocilpine，MK－801） 地佐環(huán)平是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，可以非競(jìng)爭(zhēng)性、特異性拮抗N－甲基－D－天冬氨酸受體，并減少谷氨酸鹽的毒性，對(duì)抗內(nèi)耳缺血引起的突觸體內(nèi)游離Ca2＋濃度升高和興奮性氨基酸釋放量的增加。刁明芳等［21］讓豚鼠在中心頻率4kHz的噪聲中暴露（110dB SPL 3h或115dB SPL 5h），暴露前后立即給予地佐環(huán)平（0.5mg／kg體重，腹腔注射）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，給藥組在單擊音和2、4、6、8kHz刺激音時(shí)均有顯著性差異（P＜0.05，ANOVA檢驗(yàn)），表明地佐環(huán)平對(duì)暴露115dB SPL 5h造成的豚鼠永久性閾移有部分保護(hù)作用。這種保護(hù)作用主要通過(guò)預(yù)防內(nèi)毛細(xì)胞和傳入神經(jīng)末梢空泡樣變性來(lái)實(shí)現(xiàn)。

2.4.2 尼莫地平（nimodipine） 尼莫地平為二氫吡啶類鈣拮抗劑，作用受體為主要位于神經(jīng)細(xì)胞胞體內(nèi)的L型電壓敏感性鈣通道，尼莫地平與之有較高親和力。尼莫地平與該受體結(jié)合后，可使進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的Ca2＋減少，緩解耳蝸毛細(xì)胞的Ca2＋超載，其最顯著的藥理作用是擴(kuò)張腦動(dòng)脈血管。尹時(shí)華等［22］研究尼莫地平在豚鼠噪聲性聽力損失中的作用。結(jié)果顯示，暴露前給予3mg·kg－1·d－1的尼莫地平，暴露后的第6、8、10天在復(fù)合聽神經(jīng)動(dòng)作電位（compound auditory nerve action potential，CAP）測(cè)試中可降低閾移10～21dB SPL，與同時(shí)間對(duì)照組相比具有顯著性差異（P＜0.05）。臨床上采用尼莫地平治療100例突發(fā)性耳聾病人，劑量為40～60mg，3次／d，5d為一個(gè)療程。一般用藥3～4個(gè)療程。結(jié)果表明該藥對(duì)發(fā)病時(shí)間在2周內(nèi)的病人有效率為77%，對(duì)發(fā)病時(shí)間在2～4周的病人有效率為50%［23］。

值得注意的是，尼莫地平可優(yōu)先與局部缺血區(qū)受體結(jié)合［24］。羅志強(qiáng)等［25］觀察了不同劑量的尼莫地平對(duì)耳蝸微循環(huán)的影響。結(jié)果表明，0.5～3μg·kg－1·min－1劑量的尼莫地平即能增加耳蝸供血。適當(dāng)劑量的尼莫地平既能改善耳蝸血流，又不引起平均動(dòng)脈壓的明顯下降，給臨床改善耳蝸微循環(huán)提供了參考。李淑婷等［26］對(duì)尼莫地平與抗氧化劑超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）聯(lián)用進(jìn)行了一些研究，結(jié)果表明，聯(lián)合藥物治療有利于提高腦缺血／再灌注大鼠模型的存活率，減小腦梗死體積，降低神經(jīng)功能損傷，增加缺血部位血流量等。聯(lián)用藥物治療既能發(fā)揮尼莫地平擴(kuò)張腦血管，解除血管痙攣，妨礙細(xì)胞內(nèi)鈣超載發(fā)生的作用，又能利用SOD清除氧自由基的活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示尼莫地平與SOD聯(lián)合用藥具有很好的神經(jīng)保護(hù)作用。與其他藥物相比，該方法能夠充分發(fā)揮不同藥物的藥效，降低藥物用量，減小副作用，但是復(fù)方合理性還需要進(jìn)一步的研究和確認(rèn)。

3 問題和展望

引起噪聲性聽力損傷的因素還包括神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏、谷氨酸神經(jīng)毒性等，但最主要的因素是由于產(chǎn)生了大量的氧自由基，繼而引起連鎖反應(yīng)，形成聽力障礙。目前，臨床上尚沒有針對(duì)噪聲性聽力損傷的防治藥物，聽力防護(hù)主要采用防護(hù)裝備。耳防護(hù)裝備能夠切實(shí)保護(hù)聽力免于噪聲的危害，但是，防護(hù)裝備又有其自身的不足之處，如過(guò)強(qiáng)的噪聲可以超過(guò)裝備的保護(hù)范圍，護(hù)耳器對(duì)低頻噪聲的防護(hù)效果較差，受限于某些作業(yè)環(huán)境要求，還可能將正常該接收的聲音也屏蔽掉，對(duì)未預(yù)料的、突然爆發(fā)的噪聲來(lái)不及防護(hù)等。因此，研究噪聲性聽力損傷防治藥物具有非常重要的意義。

作者對(duì)噪聲性聽力損傷防治藥物方面的研究進(jìn)行了一些歸納后發(fā)現(xiàn)，多種藥物對(duì)聽力損傷具有良好的防治作用，但同時(shí)也注意到，大部分藥物的給藥方式具有一定的局限性，如給藥不方便、病人順應(yīng)性差、藥物用量普遍較大等。因此，尋找一些給藥方便、療效確切、副作用小的藥物成為當(dāng)務(wù)之急。針對(duì)損傷機(jī)制，幾種藥物聯(lián)合應(yīng)用無(wú)疑是一個(gè)很好的方向，一方面可以降低藥物用量，減小副作用，另一方面可以更好地發(fā)揮相應(yīng)的藥效，揚(yáng)長(zhǎng)避短。

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