3種腫瘤標(biāo)志物對(duì)非小細(xì)胞肺癌的診斷價(jià)值比較

冉文華，牟君成，陳 艷，張 萍，黃小平

（重慶三峽中心醫(yī)院：1.腫瘤科；2.檢驗(yàn)科；3.外科；重慶萬(wàn)州 404000）

肺癌發(fā)病率逐年增高，非小細(xì)胞肺癌（non－small cell lung cancer，NSCLC）發(fā)病約占全部肺癌的2／3［1］。對(duì)于 NSCLC的早期診斷，目前，主要依賴胸片及CT的影像學(xué)手段。但對(duì)于少數(shù)患者，影像學(xué)征象不典型，常容易與肺結(jié)核、肺血管瘤、球性肺炎等良性肺病相混淆［1］。腫瘤標(biāo)志物（tumor marker，TM）的檢測(cè)是則是一種較好的非侵襲性診斷手段［2－3］。并且，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展的早期，當(dāng)影像學(xué)檢查還沒有出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果時(shí)，血液中TM 已有不同程度的升高，有助于早期診斷［2－4］。血清TM已成為NSCLC早期診斷研究中的熱點(diǎn)。目前，應(yīng)用較多的TM主要有癌胚抗原（CEA）、惡性腫瘤特異性生長(zhǎng)因子（TSGF）、細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21－1）、糖類抗原－125（CA125）及鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCC－Ag）等［2－4］。本文探討 CEA、TSGF及CYFRA21－1等3種最為常見的TM對(duì)NSCLC診斷價(jià)值，為NSCLC診斷時(shí)TM的選擇及診斷結(jié)果的判斷提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年1月至12月在本院住院初次確診的NSCLC患者132例為研究對(duì)象，其中男91例，女41例；年齡46～78歲，平均（58.1±6.9）歲。所有病例均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)確診，其中鱗癌56例，腺癌41例，鱗腺癌32例，大細(xì)胞癌3例；采用1997年國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）TNM分期法進(jìn)行分期，Ⅰ～Ⅱ期38例，Ⅲ期46例，Ⅳ期48例。另取同期住院確診為良性肺病的患者76例為對(duì)照組。其中男45例，女31例；年齡41～82歲，平均（57.5±7.3）歲。疾病種類包括各種易和肺癌相混淆的良性肺病，其中慢性支氣管炎41例，肺結(jié)核或結(jié)核性胸膜炎21例，球形肺炎11例，良性肺血管瘤3例。所有入選病例均不包括其他可導(dǎo)致TM增高的疾病，包括其他器官的腫瘤、感染、結(jié)締組織疾病等。

1.2 血清標(biāo)本采集 所有患者均于治療前抽空腹靜脈血5 mL，以3000r／min離心10min后分離血清，－20℃冰凍保存。

1.3 檢測(cè)方法 3種標(biāo)志物的測(cè)定均采用電化學(xué)發(fā)光免疫法（electro－chemiluminescence immunoassay，ECLI）。配套試劑為瑞士羅氏進(jìn)口原裝試劑，儀器型號(hào)為羅氏Roche.E170。按照試劑說(shuō)明及儀器操作規(guī)程檢測(cè)。兩組患者的樣本均同期應(yīng)用同一方法在同一實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)TM。根據(jù)健康人的測(cè)定值及試劑盒推薦的正常值，分別將CEA＞10μg／L、TSGF＞70U／mL及CYFRA21－1＞3.3μg／L定為正常參考值上限。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 統(tǒng)計(jì)軟件為SPSS15.0。計(jì)量資料以表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；多組間比較采用方差分析。TM值與腫瘤的TNM分期采用Spearman等級(jí)相關(guān)進(jìn)行分析。診斷價(jià)值采用ROC曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）及曲線下方的面積（area under the ROC curve，AUC）進(jìn)行描述和比較，并計(jì)算診斷界值下的靈敏度、特異性和準(zhǔn)確度。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 NSCLC患者和良性肺疾病患者TM的比較 分別比較NSCLC組和對(duì)照組患者CEA、TSGF及CYFRA21－1的檢測(cè)值，可知該3種TM在NSCLC組的血清含量均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 NSCLC患者和良性肺疾病患者TM的比較（）

表1 NSCLC患者和良性肺疾病患者TM的比較（）

組別 n CEA（μg／L） TSGF（U／mL）CYFRA21－1（μg／L）13224.2±3.485.2±11.3 8.4±1.5對(duì)照組 76 4.3±2.3 55.7±10.9 1.8±1.2 t／P 45.374／0.00018.364／0.00032.781／0.000 NSCLC組

2.2 不同組織學(xué)分型的TM比較 NSCLC組中不同組織學(xué)分型的TM比較顯示：鱗癌、腺癌、鱗腺癌及大細(xì)胞癌的TM血清含量均相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 不同組織學(xué)分型NSCLC組的TM比較（）

表2 不同組織學(xué)分型NSCLC組的TM比較（）

疾病種類 n CEA（μg／L） TSGF（U／mL）CYFRA21－1（μg／L）5623.2±3.385.9±11.0 8.5±1.2腺癌 4224.9±3.584.3±11.9 8.3±1.6鱗腺癌 3223.8±3.485.3±12.3 8.9±1.8大細(xì)胞癌 2 24.8±3.6 84.1±12.7 8.1±1.5 F／P 1.414／0.4260.781／0.6341.988／0.187鱗癌

2.3 不同腫瘤分期的TM比較 不同腫瘤分期的TM比較顯示不同分期的該3種TM的血清含量均不同，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。并且隨著分期級(jí)別的增高，該3種TM的血清含量均相應(yīng)增高（表3）。進(jìn)一步等級(jí)相關(guān)進(jìn)行分析顯示：該3種TM的血清含量和腫瘤分期呈正相關(guān)，其相關(guān)系數(shù)分別為：rCEA＝0.746（t＝5.441，P＝0.014），rTSGF＝0.546（t＝4.228，P＝0.027），rCYFRA21－1＝0.776（t＝7.114，P＝0.003）。

表3 不同腫瘤分期的TM比較（）

表3 不同腫瘤分期的TM比較（）

TMM分期 n CEA（μg／L） TSGF（U／mL）CYFRA21－1（μg／L）3815.2±3.175.1±10.9 3.6±1.5Ⅲ期 4623.1±3.583.6±11.6 7.9±2.1Ⅳ期 4839.4±3.991.2±11.5 9.8±2.6 F／P 5.446／0.0164.337／0.0277.661／Ⅰ～Ⅱ期0.003

2.4 3種TM對(duì)NSCLC的診斷價(jià)值 分別描繪CEA、TSGF、CYFRA21－1、CEA＋TSGF、CEA＋CYFRA21－1、TSGF＋CYFRA21－1及CEA＋TSGF＋CYFRA21－1的 ROC曲線，計(jì)算AUC，可知該7種診斷方式AUC均大于0.5，均有診斷意義。而診斷價(jià)值的比較顯示，以CEA＋TSGF＋CYFRA21－13種TM聯(lián)合診斷時(shí)，AUC最大，為0.881，95%的CI 0.799～0.963。因此，診斷價(jià)值最高（圖1）。而CEA＋TSGF＋CYFRA21－13種TM聯(lián)合診斷時(shí)在診斷界值下其靈敏度、特異性和準(zhǔn)確度分別為0.921、0.843和0.884。

圖1 3種TM對(duì)NSCLC診斷的ROC曲線

3 討 論

TM主要是指癌細(xì)胞分泌或脫落到體液或組織中的物質(zhì)，或是宿主對(duì)體內(nèi)新生物反應(yīng)而產(chǎn)生并進(jìn)入到體液或組織中的物質(zhì)。這些物質(zhì)有的不存在于正常人體內(nèi)，只見于胚胎中，有的在腫瘤患者體內(nèi)含量超過(guò)正常人體內(nèi)含量。自20世紀(jì)80年代以來(lái)，隨著應(yīng)用B淋巴細(xì)胞雜交瘤制備腫瘤單克隆技術(shù)的不斷成熟，出現(xiàn)了大量的抗腫瘤的單克隆抗體，并與同時(shí)出現(xiàn)且日新月異的免疫學(xué)檢測(cè)技術(shù)相結(jié)合，發(fā)展了眾多的TM檢測(cè)項(xiàng)目并不斷地應(yīng)用于臨床，已成為腫瘤患者的一個(gè)重要檢查指標(biāo)［5］。近年來(lái)，肺癌TM的研究已經(jīng)成為熱點(diǎn)，不少靈敏度和特異度都很高的TM不斷出現(xiàn)。本研究觀察3種比較常見的TM 即CEA、TSGF及CYFRA21－1對(duì) NSCLC的診斷價(jià)值。

本組電化學(xué)發(fā)光免疫法對(duì)該3種TM進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)可靠性高。檢測(cè)結(jié)果表明：CEA、TSGF及CYFRA21－1的血清含量在NSCLC組均高于對(duì)照組（P＜0.05）；并且不同腫瘤分期的該3種標(biāo)記物含量不同（P＜0.05），隨著分期級(jí)別的增高，該3種TM的血清含量均相應(yīng)增高，腫瘤分期和標(biāo)記物含量呈正相關(guān)。因此，CEA、TSGF及CYFRA21－1可能成為NSCLC診斷的有效標(biāo)記物。進(jìn)一步采用ROC曲線和AUC進(jìn)行診斷價(jià)值的分析，結(jié)果表明：CEA、TSGF、CYFRA21－1及其他4種組合方式下的AUC曲線均大于0.5。表明該3種標(biāo)記物及其組合方式對(duì)NSCLC診斷均有意義。但以CEA＋TSGF＋CYFRA21－13種聯(lián)合診斷時(shí) AUC最大，為0.881，95%CI為0.799～0.963。一般認(rèn)為對(duì)于一個(gè)診斷試驗(yàn)，AUC在0.5～0.7時(shí)診斷價(jià)值較低，在0.7～0.9時(shí)診斷價(jià)值中等，在0.9以上時(shí)診斷價(jià)值較高［6－7］。提示 CEA＋TSGF＋CYFRA21－1聯(lián)合對(duì)NSCLC診斷價(jià)值中等偏上。而其相應(yīng)診斷靈敏度、特異性和準(zhǔn)確度為：0.921、0.843和0.884。羅疏薇等［8］也曾采用ROC曲線評(píng)價(jià)CEA、CYFRA21－1、SCC對(duì) NSCLC的診斷價(jià)值，結(jié)果表明CEA、CYFRA21對(duì)NSCLC有較好的診斷價(jià)值，診斷價(jià)值相當(dāng)。該結(jié)果和本研究相似。但研究進(jìn)一步證實(shí)3種腫瘤標(biāo)記物以聯(lián)合檢測(cè)診斷價(jià)值最高。

CEA＋TSGF＋CYFRA21－13種聯(lián)合診斷時(shí)AUC最大，可能是因?yàn)樵?種TM單獨(dú)應(yīng)用時(shí)各有其缺點(diǎn)。CEA可作為NSCLC的特異性標(biāo)志物，但在一些良性腫瘤以及非腫瘤疾病，甚至在吸煙者中亦可能出現(xiàn)CEA假陽(yáng)性［9］。因此CEA單一檢測(cè)對(duì)肺癌的早期診斷價(jià)值有限，但其診斷腺癌的臨床價(jià)值較大。TSGF可以在癌腫形成早期就釋放入血液中并達(dá)到檢測(cè)濃度，使其在惡性腫瘤的早期診斷中具有一定的臨床價(jià)值。但TSGF在多種惡性腫瘤均能測(cè)得陽(yáng)性，且在轉(zhuǎn)移癌、鼻咽癌、卵巢癌、肝癌、肺癌等不同的腫瘤患者中的陽(yáng)性率較高，NSCLC特異性比較低［10－11］。且TSGF對(duì) NSCLC和SCLC的敏感性無(wú)顯著性差異，對(duì)各病理類型肺癌診斷具有廣譜性和較高的準(zhǔn)確性。而CYFRA21－1是在上皮細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化過(guò)程中，激活的蛋白酶加速角蛋白的降解，其大量角蛋白可溶性片段才釋放入血循環(huán)。因此，CYFRA21－1對(duì)肺鱗癌的診斷價(jià)值較高［12］。該3種TM都各具優(yōu)缺點(diǎn)，而聯(lián)合使用，則可能揚(yáng)長(zhǎng)避短，取得最佳的診斷價(jià)值。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)CEA、TSGF及CYFRA21－1檢測(cè)對(duì)NSCLC均有較好的診斷價(jià)值，但以3種聯(lián)合檢測(cè)時(shí)診斷價(jià)值最高。當(dāng)然，隨著研究的不斷深入，新的更加具有敏感性和特異性的血清TM將會(huì)不斷被發(fā)現(xiàn)。隨著研究設(shè)計(jì)、研究方法和評(píng)價(jià)指標(biāo)的進(jìn)一步完善，將會(huì)篩選出理想的NSCLC特異性標(biāo)志物和更為合理高效的標(biāo)志物群，從而進(jìn)一步提高NSCLC早期診斷率。

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