肺結(jié)核合并糖尿病對(duì)抗結(jié)核藥物血藥濃度的影響

李艷靜 高微微 常占平 孫瑞敏 韓喜琴 李站領(lǐng)

我國(guó)是22個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，結(jié)核病患者占全球總患者數(shù)的1／4。我國(guó)成人糖尿病的發(fā)病率為10%［1］，肺結(jié)核和糖尿病互相影響，肺結(jié)核合并糖尿病患者常具有進(jìn)展快、療效差、耐藥率高等臨床特點(diǎn)。肺結(jié)核合并糖尿病患者的耐藥率明顯高于非糖尿病肺結(jié)核患者。吡嗪酰胺（PZA）和左氧氟沙星（Lfx）是耐藥結(jié)核病、尤其是耐多藥結(jié)核病（MDR－TB）的可選藥物。PZA主要經(jīng)肝臟代謝，Lfx主要經(jīng)過(guò)腎臟代謝。筆者觀察糖尿病合并肺結(jié)核及單純肺結(jié)核患者服用此2種抗結(jié)核藥物后血藥峰濃度情況，為臨床合理用藥提供理論依據(jù)。

資料和方法

一、患者選擇

肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《肺結(jié)核診斷和治療指南》［2］，糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)符合文獻(xiàn)［3］的規(guī)定。初治患者應(yīng)用“INH、RFP、PZA、EMB”聯(lián)合治療，根據(jù)復(fù)治患者臨床用藥史及藥敏結(jié)果選用4～6種敏感抗結(jié)核藥物。Lfx組均為復(fù)治患者，應(yīng)用PZA組既有初治又有復(fù)治患者，因此Lfx組與PZA組入選者時(shí)間段不同。所有患者均為北京胸科醫(yī)院住院糖尿病合并肺結(jié)核患者中的抽血患者，3例為1型糖尿病，其余均為2型糖尿病，且均同時(shí)征求患者同意，符合倫理學(xué)要求。

1.觀察組：（1）Lfx組：2009年10月至2010年4月在北京胸科醫(yī)院住院的糖尿病合并肺結(jié)核患者中，以隨機(jī)數(shù)字表法選取應(yīng)用Lfx抗結(jié)核治療的患者共30例。男22例，女8例；年齡23～75歲，平均年齡（54.90±13.37）歲；體質(zhì)量44～93kg，平均體質(zhì)量（62.85±11.16）kg。肝腎功能正常，除外肝腎疾病及高血壓病。（2）PZA組：在2008年4月至2010年4月住院的糖尿病合并肺結(jié)核患者中，以隨機(jī)數(shù)字表法選取應(yīng)用PZA的患者共20例。男17例，女3例；年齡20～72歲，平均年齡（51.00±11.98）歲；體質(zhì)量45～93kg，平均體質(zhì)量（65.78±12.86）kg。肝腎功能正常，除外肝腎疾病及高血壓病。

2.對(duì)照組：（1）Lfx組：以隨機(jī)數(shù)字表法選取同期住院的單純肺結(jié)核患者30例，除外肝腎疾病及高血壓病，肝腎功能正常。男18例，女12例；年齡23～75歲，平均年齡（46.63±19.08）歲；體質(zhì)量42～70kg，平均體質(zhì)量（59.12±9.46）kg。（2）PZA組：以隨機(jī)數(shù)字表法選取同期住院的單純肺結(jié)核患者20例，除外肝腎疾病及高血壓病，肝腎功能正常。男14例，女6例；年齡22～75歲，平均年齡（48.00±13.42）歲；體質(zhì)量52～70kg，平均體質(zhì)量（61.03±9.60）kg。

服用Lfx和PZA分別分成體質(zhì)量大于65kg組與體質(zhì)量小于65kg組，血藥濃度通過(guò)t檢驗(yàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 體質(zhì)量大于65kg組與體質(zhì)量小于65kg組血藥峰濃度的比較

糖尿病組降糖藥物應(yīng)用胰島素和阿卡波糖，服用抗結(jié)核藥物的時(shí)候與降糖藥物分開(kāi)服用。兩組年齡及體質(zhì)量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）（表2，3）。

表2 采用不同藥物兩組間年齡的比較

二、藥品和具體操作方法

1.藥品：Lfx分散片規(guī)格：100mg／片，北京雙鶴藥業(yè)股份有限公司；PZA：0.25g／片，重慶科瑞制藥有限責(zé)任公司。

表3 采用不同藥物兩組間體質(zhì)量的比較

2.給藥的方法和血液的采集：PZA 0.5g／次，口服3次／d；Lfx 0.4g／次，口服1次／d（體質(zhì)量大于65kg者Lfx應(yīng)用0.6g／次，口服1次／d）?；颊哌B用7d后，第8天晨起空腹服用上述藥物后1.5～2h抽取靜脈血3ml。

3.血藥濃度的測(cè)定：抽取靜脈血后送往藥物研究室應(yīng)用高效液相色譜儀器（HPLC）測(cè)定上述2種藥物的血藥峰濃度。

4.患者資料的收集和數(shù)據(jù)處理：收集患者相關(guān)資料及2種藥物的血藥峰濃度數(shù)據(jù)，運(yùn)用SPSS 13.0軟件將糖尿病組和單純肺結(jié)核組之間的相關(guān)因素、藥物峰濃度進(jìn)行比較，通過(guò)方差分析計(jì)算相應(yīng)P值，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、糖尿病組與單純肺結(jié)核組抗結(jié)核藥物的血藥濃度數(shù)據(jù)分析結(jié)果

Lfx在糖尿病組的血藥峰濃度較單純肺結(jié)核組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而PZA血藥峰濃度兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表4）。

表4 不同藥物在糖尿病組與單純肺結(jié)核組中的血藥峰濃度分析

二、Lfx與PZA聯(lián)用對(duì)兩藥血藥峰濃度的影響

Lfx與PZA聯(lián)用對(duì)Lfx血藥峰濃度無(wú)影響（P＞0.05）。反之，PZA與Lfx聯(lián)用對(duì)PZA血藥峰濃度無(wú)影響（P＞0.05）（表5）。

表5 Lfx與PZA相互對(duì)血藥峰濃度的影響情況

討 論

結(jié)核病和糖尿病關(guān)系密切，肺結(jié)核是糖尿病的常見(jiàn)并發(fā)癥之一［4］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，糖尿病并發(fā)肺結(jié)核的發(fā)病率比正常人高2～8倍。英國(guó)統(tǒng)計(jì)2005年新發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)核患者3461例中384例患有糖尿?。?］。糖尿病患者的糖代謝紊亂、細(xì)胞免疫功能低下、血液及組織內(nèi)含糖量高，使機(jī)體易感染Mtb或者M(jìn)tb易內(nèi)源性復(fù)燃；加之組織內(nèi)含糖高、蛋白質(zhì)及脂質(zhì)代謝障礙、呼吸道黏膜抵抗力減退、微循環(huán)障礙等原因，利于 Mtb在體內(nèi)繁殖［6］。糖尿病發(fā)病年齡以40～60歲為最多，結(jié)核病高峰年齡與其吻合。2種病互相影響，互相促進(jìn)發(fā)展，2種病并存時(shí)中重度者占70%以上［6］，增加了肺結(jié)核的治療難度。以往對(duì)肺結(jié)核患者使用抗結(jié)核藥物的藥代動(dòng)力學(xué)研究居多，研究糖尿病合并肺結(jié)核的血藥峰濃度未見(jiàn)報(bào)道，血藥峰濃度為具體時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度，在臨床上更容易應(yīng)用和推廣。

糖尿病患者常伴有心、肝、腎等多臟器的損害，妨礙抗結(jié)核藥物吸收利用，從而使部分患者的肺結(jié)核病難以控制。早期合理治療是關(guān)鍵。目前PZA藥物敏感實(shí)驗(yàn)未在臨床廣泛應(yīng)用，對(duì)其藥物評(píng)價(jià)指標(biāo)甚少，研究其血藥濃度也是對(duì)臨床應(yīng)用指導(dǎo)的方法之一。PZA是一種煙酰胺類似物，在酸性環(huán)境中才有抗菌活性，最低抑菌濃度（MIC）與pH值在7.0以下存在很好的正相關(guān)性［7］。其在酸性環(huán)境下表現(xiàn)出很強(qiáng)的抗Mtb活性，在pH 5.5時(shí)殺菌作用最強(qiáng)。PZA在體內(nèi)的抑菌濃度為12.5μg／ml，50μg／ml時(shí)可殺滅Mtb，細(xì)胞內(nèi)抑制Mtb的濃度比在細(xì)胞外低10倍，對(duì)中性和堿性環(huán)境中的Mtb幾乎無(wú)抑菌作用。本研究結(jié)果顯示有無(wú)糖尿病對(duì)PZA的血藥峰濃度無(wú)影響，與文獻(xiàn)［8］報(bào)道的結(jié)果一致。推測(cè)主要是因?yàn)镻ZA經(jīng)肝臟代謝，而糖尿病對(duì)肝臟影響較小。提示肺結(jié)核合并糖尿病患者應(yīng)用PZA藥物治療時(shí)，一般無(wú)需調(diào)整該藥物用量。

Lfx是喹諾酮類藥物之一，具有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)、口服吸收快、組織內(nèi)和細(xì)胞內(nèi)藥物濃度高、患者耐受性好等特點(diǎn)［9］，并且與現(xiàn)有的其他抗結(jié)核藥物間無(wú)交叉耐藥性。其是氧氟沙星（Oflx）的左旋光學(xué)異構(gòu)體（L型－光學(xué)異構(gòu)體），作用于Mtb脫氧核糖核酸拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，抑制細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶（DNA gyrase）A亞單位，從而抑制DNA復(fù)制和合成，達(dá)到抗菌效果。對(duì)細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的Mtb的抑菌或殺菌活性為Oflx的2倍［10］。本研究結(jié)果顯示糖尿病合并肺結(jié)核患者的Lfx血藥峰濃度為（8.03±2.60）μg／ml，單純肺結(jié)核的 Lfx血藥峰濃度為（6.66±1.76）μg／ml（P＜0.05），提示糖尿病合并肺結(jié)核患者Lfx的血藥峰濃度較單純肺結(jié)核高，與高微微等［11］報(bào)道一致。由于糖尿病患者易出現(xiàn)腎功能損害，即使腎功能和尿檢驗(yàn)指標(biāo)未見(jiàn)異常，也會(huì)因糖尿病引起微血管的病變，引起腎功能潛在的損害。所以，對(duì)合并糖尿病的患者使用經(jīng)腎臟代謝的藥物時(shí)應(yīng)慎重?？紤]Lfx經(jīng)腎臟代謝，建議糖尿病合并肺結(jié)核患者，在應(yīng)用Lfx抗結(jié)核治療時(shí)，要注意監(jiān)測(cè)血藥峰濃度，當(dāng)血藥濃度較高（尤其大于10.0μg／ml，本研究監(jiān)測(cè)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)血藥濃度大于10.0μg／ml時(shí)，肝功能輕度異常多見(jiàn)，且有不同程度運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)損害）時(shí)注意減量或者停藥，以免引起藥物劑量相關(guān)的不良反應(yīng)，影響抗結(jié)核治療。

糖尿病合并結(jié)核病治療過(guò)程的關(guān)鍵是積極控制血糖，血糖控制較好的患者其抗結(jié)核治療效果明顯高于血糖控制差的患者［12-13］。本研究結(jié)果提示肺結(jié)核合并糖尿病患者對(duì)PZA血藥濃度影響不大，一般無(wú)需調(diào)整該藥物用量；而對(duì)Lfx的影響較大，應(yīng)該監(jiān)測(cè)血藥濃度及根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整藥物用量。尤其是合并糖尿病的肺結(jié)核患者常伴有心、肝、腎等多臟器的損害，治療藥物的選擇要慎重，治療過(guò)程中要根據(jù)個(gè)體的差異合理調(diào)整藥物劑量。

［1］Yang W，Lu J，Weng J，et al.Prevalence of diabetes among men and women in China.N Engl J Med，2010，362（12）：1090－1101.

［2］中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì).肺結(jié)核診斷和治療指南.中華結(jié)核和呼吸雜志，2001，24（2）：70－74.

［3］World Health Organization Department of Noncommunicable Disease Surveillance.WHO專家咨詢報(bào)告：糖尿病的定義、診斷、分型與糖尿病并發(fā)癥／／糖尿病的診斷與分類.錢榮立，譯.中國(guó)糖尿病雜志，2000，8（1）：5－6.

［4］朱耀進(jìn)，許龍.肺結(jié)核合并糖尿病在我國(guó)診斷治療的研究進(jìn)展.臨床肺科雜志，2007，12（1）：54－55.

［5］Walker C，Unwin N.Estimates of the impact of diabetes on the incidence of pulmonary tuberculosis in different ethnic groups in England.Thorax，2010，65（7）：578－581.

［6］馬玙，朱莉貞，潘毓萱.結(jié)核病.北京：人民衛(wèi)生出版社，2006.

［7］敖軍平，陳季武，習(xí)兵霞，等.結(jié)核分枝桿菌耐吡嗪酰胺機(jī)制研究進(jìn)展.國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè)，2006，27（3）：97－99.

［8］Ruslami R，Nijland HM，Adhiarta IG，et al.Pharmacokinetics of antituberculosis drugs in pulmonary tuberculosis patients with type 2diabetes.Antimicrob Agents Chemother，2010，54（3）：1068－1074.

［9］馬玙，黃學(xué)銳.喹諾酮類藥物的抗結(jié)核作用.中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2004，4（5）：305－307.

［10］陸宇，朱莉貞，段連山.左氧氟沙星的抗結(jié)核作用研究.中華結(jié)核和呼吸雜志，2000，23（1）：50－54.

［11］高微微，段連山，黃學(xué)銳，等.合并糖尿病肺結(jié)核與無(wú)糖尿病結(jié)核病人的三種抗結(jié)核藥物藥代動(dòng)力學(xué)觀察.中國(guó)防癆雜志，2003，25（2）：71－74.

［12］莫子韶，胡欣，陸新虹，等.糖尿病合并肺結(jié)核的治療.中外醫(yī)療，2010，29（10）：62.

［13］梅月志，楊莉明.肺結(jié)核合并糖尿病的血糖濃度與抗結(jié)核治療療效的臨床研究.中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2009，3（24）：28－29.