255例初治鼻咽癌調(diào)強適形放療臨床觀察

肖 帥，王仁生，黃素寧，戴剛毅，馬姍姍

（廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院放療科，南寧 530003）

調(diào)強適形放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）代表了當今放射腫瘤學(xué)最主要的技術(shù)進步之一，它能提高鼻咽癌腫瘤靶區(qū)劑量并同時降低周圍正常組織及重要器官的受量。本院應(yīng)用IMRT治療初治鼻咽癌255例，取得了較好的近期療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2006年6月至2009年12月，本院初治鼻咽癌IMRT患者255例，其中男205例，女50例；年齡12～75歲，平均44歲；卡氏評分大于或等于80分。病理類型為低分化鱗癌233例，中分化鱗癌12例，未分化鱗癌10例；按1992福州分期標準［2］，Ⅰ期4例，Ⅱ期30例，Ⅲ期121例，Ⅳ期100例。其T、N分布情況見表1。

1.2 方法

1.2.1 體位及固定 采用仰臥位、選擇適當頭枕、用頭頸肩熱塑面罩固定。

1.2.2 CT掃描 在CT模擬定位機（西門子Plus4）用螺旋平掃和增強掃描，掃描范圍從頭頂至鎖骨頭下2cm，層距3mm，層厚3mm。掃描圖像經(jīng)過網(wǎng)絡(luò)傳送到飛利浦公司的Pinnacle 7.6放射治療計劃系統(tǒng)。

表1 255例患者T和N分期分布情況（n）

1.2.3 勾畫靶區(qū)和危及器官 腫瘤靶區(qū)勾畫根據(jù)ICRU50號和ICRU62號文件及文獻［3］，結(jié)合磁共振成像（MRI）影響資料，逐層勾畫鼻咽原發(fā)灶腫瘤區(qū)（gross tumor volume of the nasopharynx，GTVnx），頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)腫瘤區(qū)（gross tumor volume of the positive cervical lymph node，GTVnd），臨床靶區(qū)1（the first clinical target volume，CTV1）、2（CTV2），計劃靶區(qū)（plan target volume，PTV）以及周圍危及器官（organ at risk，OAR）。

1.2.4 照射野設(shè)計及計算 原發(fā)灶和上頸部照射采用7個共面野靜態(tài)調(diào)強技術(shù)，間隔51°。常規(guī)頸前半野技術(shù)照射下頸部，淋巴結(jié)陽性區(qū)域照射68～70Gy，陰性區(qū)域預(yù)防照射50Gy。依據(jù)劑量體積直方圖（dose－volume histograms，DVH）在橫斷面圖像上對靶體積和OAR的逐層分析來對靶體積和OAR劑量分布進行評價。要求100%處方劑量線至少包繞95%的PTV體積，接受超過110%處方劑量的PTV體積小于20%，PTV外的任何地方不能出現(xiàn)超過110%的處方劑量。OAR參照其最大耐受劑量設(shè)定正常器官限制劑量:50%腮腺體積小于30～35Gy，限制腦干小于或等于54Gy，脊髓小于或等于40 Gy，晶體小于6Gy，視神經(jīng)、視交叉小于54Gy，顳葉小于54 Gy，顳頜關(guān)節(jié)小于50Gy，下頜骨小于60Gy。

1.2.5 計劃優(yōu)化及驗證 利用DVH、靶區(qū)的最大劑量和最小劑量、射野內(nèi)劑量的均一性（最大劑量／處方劑量）、PTV接受處方劑量的覆蓋體積等生物學(xué)和物理學(xué)指標，并對所得的計劃進行優(yōu)化。計劃確認以后進行點劑量和面劑量驗證，誤差小于2%即可進行位置驗證。治療前用拍射野驗證片對每一照射野進行驗證，并由物理師進行劑量驗證無誤后，用西門子primus治療機治療。

1.2.6 化療 在255例病例中，172例（67.5%）無化療禁忌證者接受了誘導(dǎo)化療加同期化療，其中Ⅱ期13例，Ⅲ期85例，Ⅳa期74例。誘導(dǎo)化療方案為PF方案:順鉑80～100mg／m2，d1～2，5－氟尿嘧啶（5－Fu）500～750mg／m2，d1～5，間隔3周重復(fù)，化療1～2周期，誘導(dǎo)化療后立即開始行IMRT。同期化療為單藥DDP方案:順鉑80～100mg／m2，d1～2，化療2～3周期，均間隔3周重復(fù)。

1.2.7 觀察和隨訪 治療期間每周記錄腫瘤的消退情況和急性放射反應(yīng)。治療結(jié)束后2年內(nèi)每3個月復(fù)查1次，2～5年內(nèi)每6個月復(fù)查1次，進行血常規(guī)、血生化、胸片、腹部B超和頭頸MRI檢查并記錄晚期損傷情況，有遠處轉(zhuǎn)移指征時進行胸、腹部CT或同位素骨掃描。急性反應(yīng)和晚期損傷按RTOG／EORTC標準評價并記錄。隨訪時間自放療結(jié)束日開始計算，隨訪截止2009年12月31日，中位隨訪19個月（6～40個月），隨訪率為100.0%。局部復(fù)發(fā)時間不足1年或遠處轉(zhuǎn)移的患者均接受進一步化療，局部復(fù)發(fā)時間達到或超過1年的患者均接受再次放療及化療。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 利用SPSS13.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，生存率的計算采用Kaplan－Meier統(tǒng)計方法，Logrank檢驗組間差異，用Cox逐步回歸模型進行多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 靶區(qū)照射劑量 治療計劃結(jié)果顯示，靶區(qū)內(nèi)GTVnx、GTVnd、CTV1及 CTV2平均劑量分別為78.4、65.8、67.7、61.4Gy。靶區(qū)的不同劑量統(tǒng)計結(jié)果見表2。

2.2 部分OAR照射劑量 本組41例患者IMRT治療中OAR照射的劑量見表3。

2.3 急性不良反應(yīng) 急性不良反應(yīng)見表4。

2.4 療效與隨訪 腫瘤完全緩解率78.0% （199／255），部分緩解率22.0% （56／255），總有效率100.0%。11例死亡，6例死于遠處轉(zhuǎn)移，3例死于局部復(fù)發(fā)，2例非腫瘤原因所致死亡；9例局部復(fù)發(fā)，均為GTV內(nèi)復(fù)發(fā)，其中1例伴有肝和頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；32例出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移部位以骨和肝最多見，分別為14例和18例。1、2、3年總體生存率分別為100.0%、96.1%和95.7%。1、2、3年局部控制率分別為96.8%、94.5%和94.5%。1、2、3年無遠處轉(zhuǎn)移生存率分別為91.4%、87.8%和85.5%。

表2 靶區(qū)受照射劑量

表3 部分OAR受照劑量及體積

表4 急性不良反應(yīng)［n（%）］

2.5 預(yù)后因素 單因素分析顯示年齡、臨床分期、T分期、N分期對生存的影響差異有統(tǒng)計學(xué)意義，性別、病理分類對生存的影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義。多因素分析中N分期（χ2＝29.72，P＝0.000）和年齡（χ2＝4.94，P＝0.038）是影響總生存率的獨立預(yù)后因素。

3 討 論

3.1 預(yù)后因素分析 鼻咽癌常規(guī)放療預(yù)后因素的研究已有較多大樣本的報道。高云生等［4］對1837例初治鼻咽癌常規(guī)放療回顧性分析后發(fā)現(xiàn)總生存與性別、T分期、N分期、M分期、臨床分期、貧血等有關(guān)。目前關(guān)于鼻咽癌IMRT少有預(yù)后因素分析的報道。韓露等［5］對IMRT治療的305例鼻咽癌患者進行預(yù)后分析后發(fā)現(xiàn)年齡、臨床分期、T分期、N分期等對總生存率的影響有統(tǒng)計學(xué)意義，多因素分析顯示僅年齡和N分期是影響預(yù)后的因素。本組研究也得到了類似的結(jié)果。IMRT中的T分期不再是影響生存率預(yù)后因素的原因可能是因為IMRT克服了常規(guī)放療技術(shù)等劑量曲線分布的缺陷，提高了靶區(qū)的包繞度，在有效保護周圍正常組織的基礎(chǔ)上，所有的腫瘤靶區(qū)均得到了足量照射，從而改善了局部進展期患者的預(yù)后。具體機制還需要更大樣本量的觀察和更長時間的隨訪。

3.2 誘導(dǎo)化療及同期化療 對于中晚期尤其是頸淋巴結(jié)陽性的鼻咽癌，NCCN指南2010年版已將誘導(dǎo)化療后給予化放療作為一種治療選擇寫入了指南。同期化放療已成為局部區(qū)域晚期鼻咽癌的標準治療模式，但誘導(dǎo)化療的作用仍有待明確。由于局部晚期鼻咽癌同步化放療后遠處轉(zhuǎn)移率仍較高，而誘導(dǎo)化療可能降低局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移率，誘導(dǎo)化療加同步化放疔在理論上可進一步提高療效，目前已有Ⅱ期研究顯示在該類患者中可取得良好效果［6－8］。但本組局部進展期患者予IMRT結(jié)合誘導(dǎo)化療加同期化療的綜合治療發(fā)現(xiàn)，其與總的生存無明顯相關(guān)，原因可能與本組研究病例數(shù)少、隨訪時間較短有關(guān)。開展相應(yīng)的鼻咽癌Ⅲ期臨床試驗將是未來研究的發(fā)展方向。

3.3 治療失敗原因分析 國內(nèi)外多個腫瘤治療中心陸續(xù)報道了鼻咽癌IMRT的臨床結(jié)果，臨床研究的入組病例大多為中晚期鼻咽癌，結(jié)果顯示，局部控制率、區(qū)域控制率大多在90%以上，總生存率也獲得了較好的療效，然而盡管在一些中晚期鼻咽癌中聯(lián)合使用了化療，但無遠處轉(zhuǎn)移生存率仍不夠理想［9－12］，本組研究結(jié)果類似，說明遠處轉(zhuǎn)移成為治療失敗的主要原因。近年來，隨著分子靶向藥物的不斷涌現(xiàn)，有學(xué)者寄希望于通過分子靶向藥物聯(lián)合放化療提高中晚期鼻咽癌的治療效果。以表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）為靶點的拮抗劑西妥昔單抗聯(lián)合放療在提高頭頸腫瘤的局部控制和延長遠期生存中已體現(xiàn)了巨大價值［13］，另外兩個應(yīng)用EGFR拮抗劑尼妥珠單抗治療鼻咽癌的Ⅱ期臨床研究結(jié)果也初步顯示出其優(yōu)勢［14－15］。為此，2010年頭頸部腫瘤綜合治療專家共識中建議在局部晚期鼻咽癌治療方案中加入EGFR拮抗劑。

本組及其他臨床研究結(jié)果均顯示，幾乎所有的復(fù)發(fā)均位于受到高劑量放射的GTV，這些臨床結(jié)果間接證明各腫瘤治療中心所定義的CTV完全足夠，但該靶區(qū)是否過大值得深思［16－17］。Lin等［18］以縮小 CTV 靶區(qū)的IMRT 治療323例鼻咽癌患者，取得了較好的療效，毒副反應(yīng)可接受。由于當今IMRT的靶區(qū)認定及勾畫來源于過去二維放療的經(jīng)驗，所以制定一個合理精確的靶區(qū)勾畫規(guī)則勢在必行［19］。

3.4 毒副反應(yīng) 本組患者治療耐受性可，放射性黏膜炎是最常見的急性毒副反應(yīng)，但所有患者經(jīng)對癥處理后，均能全部完成治療計劃。放射性口干主要為Ⅰ～Ⅱ度，隨訪時發(fā)現(xiàn)放療后口干均有所恢復(fù)，與文獻報道相似［20－21］。本組僅9例（3.53%）出現(xiàn)Ⅰ級聽力下降，其聽力下降發(fā)生率低。

現(xiàn)有的臨床結(jié)果一致顯示，IMRT提高了鼻咽癌的療效，不良反應(yīng)輕，但IMRT的最佳治療模式和遠期效果仍有待進一步研究，并且IMRT治療后是否增加第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生也有待長時間觀察。

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