乳腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的文獻(xiàn)計(jì)量分析

謝 菲，黃東蘭，岑東芝，張積仁

（南方醫(yī)科大學(xué)附屬珠江醫(yī)院腫瘤中心，廣州 510282）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率占女性腫瘤的20%以上，隨著年齡的增加而增加，而且早期即有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其死亡原因幾乎都是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移所致。乳腺癌的轉(zhuǎn)移是一個(gè)較為復(fù)雜、由多基因參與及多步驟完成的過程。與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的基因被認(rèn)為是抗轉(zhuǎn)移干預(yù)治療的潛在靶點(diǎn)，深入闡述乳腺癌轉(zhuǎn)移的機(jī)制將為預(yù)測(cè)和阻止乳腺癌轉(zhuǎn)移提供堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。目前臨床上病理和免疫組化指標(biāo)不能準(zhǔn)確判斷乳腺癌患者轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)［1］，嚴(yán)重影響腫瘤患者治療的療效和預(yù)后。為了了解目前乳腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的研究概況及發(fā)展趨勢(shì)，本文對(duì)國際上2001～2010年10年間乳腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因研究的文獻(xiàn)進(jìn)行了計(jì)量學(xué)分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 數(shù)據(jù)庫的選擇以荷蘭Elsevier Science出版公司建立的Embase數(shù)據(jù)庫、美國國立醫(yī)學(xué)圖書館建立的Medline／Pubmed數(shù)據(jù)庫及美國生物科學(xué)信息服務(wù)社建立的世界上最大的有關(guān)生命科學(xué)的文摘和索引數(shù)據(jù)庫——BIOSIS Preview數(shù)據(jù)庫為數(shù)據(jù)源，統(tǒng)計(jì)這3個(gè)數(shù)據(jù)庫2001年1月至2010年12月收錄的有關(guān)乳腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的文獻(xiàn)，選擇這3個(gè)收錄范圍既有交叉又有區(qū)別的權(quán)威數(shù)據(jù)庫來確保數(shù)據(jù)的完整性及準(zhǔn)確性。

1.2 方法

1.2.1 檢索方法 為提高文獻(xiàn)的查準(zhǔn)率，對(duì)Embase數(shù)據(jù)庫進(jìn)行Emtree擴(kuò)展檢索，輔以自由詞的題目及摘要字段的檢索；對(duì)Pubmed／Medline數(shù)據(jù)庫進(jìn)行MeSH檢索，輔以自由詞的題目及摘要字段的檢索；對(duì)BIOSIS Preview數(shù)據(jù)庫進(jìn)行主題檢索。擬定的檢索詞為乳腺癌、轉(zhuǎn)移及基因。乳腺癌的檢索詞包括:（1）MeSH 詞breast neoplasm；（2）EMtree詞breast cancer；（3）自由詞檢索使用 breast cancer、breast tumor＊、breast neoplasm＊、breast carcinoma＊、mammary neoplasm＊。轉(zhuǎn)移的英文 檢索詞包括:（1）MeSH 詞 neoplasm metastasis；（2）EMtree詞檢索使用 metastasis、cancer recurrence、cancer relapse及metastasis inhibition；（3）自由詞檢索使用 metastasis、metastases?；虻挠⑽臋z索詞為gene。

1.2.2 文獻(xiàn)納入與排除 文獻(xiàn)形式主要為論著、會(huì)議論文及會(huì)議摘要，納入全部與乳腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因及基因產(chǎn)物相關(guān)且以人類為研究對(duì)象的臨床研究，能提供足夠信息的摘要或可以獲取全文資料的文獻(xiàn)。排除了綜述、個(gè)案報(bào)道、回信、書籍、社論、無法獲取摘要的文獻(xiàn)、與轉(zhuǎn)移相關(guān)的非基因研究、針對(duì)基因的結(jié)構(gòu)和機(jī)制等研究、細(xì)胞株體外研究、老鼠及其他動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)及重復(fù)文獻(xiàn)與其他與研究目的不符的文獻(xiàn)。納入與排除的過程，由2名研究人員獨(dú)立進(jìn)行，最終結(jié)果互相比較，不一致的地方互相討論，或向臨床醫(yī)生、實(shí)驗(yàn)研究人員（研究員）請(qǐng)教。

1.2.3 文獻(xiàn)計(jì)量分析 采用NoteExpress X3軟件對(duì)所檢索文獻(xiàn)進(jìn)行管理，使用Excel 2007軟件對(duì)最終納入的文獻(xiàn)的出版年、作者、國家、研究機(jī)構(gòu)、發(fā)表期刊及基因進(jìn)行計(jì)量學(xué)分析。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果 Embase數(shù)據(jù)庫檢出文獻(xiàn)2246篇，其中論著1573篇，綜述353篇，會(huì)議論文105篇，會(huì)議摘要77篇，信件35篇，筆記33篇，社論31篇。Pubmed／Medline數(shù)據(jù)庫檢出文獻(xiàn)1009篇，其中綜述126篇。BIOSIS Preview數(shù)據(jù)庫檢出文獻(xiàn)1441篇，其中論著974篇，會(huì)議論文440篇，書籍目錄22篇，信件9篇。三庫共檢出文獻(xiàn)4696篇。根據(jù)前述的文獻(xiàn)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入研究的文獻(xiàn)共有363篇。

2.2 文獻(xiàn)發(fā)表年限分析 對(duì)最終納入的363篇文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表年限分析，其年度發(fā)表數(shù)量及變化見圖1。從各年度的文獻(xiàn)量分布上可以看出，近10年乳腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的臨床研究在2001～2007年間呈緩慢增長(zhǎng)趨勢(shì)，研究處于萌芽階段，2008年總體開始呈現(xiàn)明顯上升趨勢(shì)，2009～2010年間呈平穩(wěn)發(fā)展?fàn)顟B(tài)，說明科研人員對(duì)該領(lǐng)域的研究越來越多，目前研究正處于穩(wěn)定發(fā)展的階段。由此推測(cè)，今后知識(shí)研究文獻(xiàn)仍將會(huì)保持一定的增長(zhǎng)速度，進(jìn)一步達(dá)到研究的成熟階段。

圖1 乳腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因文獻(xiàn)年份分布

2.3 文獻(xiàn)發(fā)文量國別分析 通過對(duì)363篇文獻(xiàn)的發(fā)表國家的統(tǒng)計(jì)分析得知，共有45個(gè)國家發(fā)表了關(guān)于乳腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因方面的研究。發(fā)文量前20位的國家見圖2?？梢园l(fā)現(xiàn)，中國發(fā)文量為84篇，位列第1位，為發(fā)文量最多的國家，占據(jù)了文獻(xiàn)總數(shù)的23.1%，遙遙領(lǐng)先于其他國家。美國繼中國之后，發(fā)文量為65篇，占據(jù)了文獻(xiàn)總數(shù)的17.9%，德國、日本、意大利、英國、法國、波蘭、韓國及土耳其分列3～10位。以上表明，中國目前是研究乳腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因最活躍的國家，體現(xiàn)了我國在該領(lǐng)域研究的先進(jìn)地位和較高的科研能力，其他傳統(tǒng)型生物學(xué)領(lǐng)域研究大國也是這一領(lǐng)域的主要力量。發(fā)文量前10名的國家中，除中國外，均為高收入國家。除中國和美國外，在發(fā)文量前20名的國家中，半數(shù)為歐洲國家，說明歐洲在該領(lǐng)域研究中也占據(jù)了重要地位。從學(xué)術(shù)生產(chǎn)力方面分析［2］，由于我國人口基數(shù)大，人均發(fā)文量與美、德、日等國相距甚遠(yuǎn)，因此我國的研究者應(yīng)加大對(duì)該領(lǐng)域研究投入，吸取國外優(yōu)秀科研經(jīng)驗(yàn)，加強(qiáng)與國外權(quán)威科研機(jī)構(gòu)合作，從而提高我國的學(xué)術(shù)生產(chǎn)力，增強(qiáng)我國的學(xué)術(shù)影響力。

2.4 文獻(xiàn)期刊分析 對(duì)最終納入的363篇論文進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，共發(fā)表在140種生物醫(yī)學(xué)期刊上，平均每刊發(fā)文2.59篇。發(fā)文量達(dá)8篇的期刊有9種，根據(jù)2009年公布的SCI期刊目錄，上述期刊均為SCI收錄期刊，其發(fā)文量及影響因子見表1，其中Cancer Research的影響因子最高。根據(jù)布拉德福分散定律［4］，從發(fā)文量的角度，Breast Cancer Research and Treatment是該研究領(lǐng)域核心的英文期刊。通過查閱以上9種期刊可以較快地了解該領(lǐng)域的研究動(dòng)態(tài)。

圖2 乳腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因文獻(xiàn)國家分布

表1 發(fā)文量達(dá)8篇及其以上的期刊

2.5 文獻(xiàn)發(fā)表的研究機(jī)構(gòu) 按第一作者所在單位進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，共統(tǒng)計(jì)出280個(gè)研究機(jī)構(gòu)在進(jìn)行乳腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因方面的研究，發(fā)文量達(dá)4篇的研究機(jī)構(gòu)有6個(gè)，分別為Tianjin Medical University（12 篇），The Netherlands Cancer Institute（6篇），The University of Texas M.D.Anderson Cancer Center（4篇），General Hospital of Chinese People′s Liberation Army（4篇），University of Lodz（4篇），F(xiàn)u Dan University（4篇），University of Hong Kong（4篇），其中我國研究機(jī)構(gòu)有4個(gè)，占據(jù)了主要地位，說明我國在乳腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因方面實(shí)力較強(qiáng)。但總體來講，在乳腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因研究領(lǐng)域，無論國際上還是國內(nèi)，均未形成一些核心研究機(jī)構(gòu)。

2.6 核心作者分析 經(jīng)調(diào)研統(tǒng)計(jì)得知，Netherlands的Mook、Malaysia的Naidu在10年間以第一作者發(fā)表了乳腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因方面的論文3篇，為該領(lǐng)域發(fā)文量最大的作者。國外有學(xué)者主要研究MammaPrint70基因模型在預(yù)測(cè)乳腺癌預(yù)后及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)方面的作用［4－6］，也有很多學(xué)者研究方向?yàn)榛蚨鄳B(tài)性與乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系［7－9］。根據(jù)洛特卡和普賴斯對(duì)科學(xué)家的生產(chǎn)率和活動(dòng)規(guī)律的研究，發(fā)表論文為N篇以上的作者為該學(xué)科的杰出科學(xué)家，即核心作者。計(jì)算公式為:N＝0.749×（ηmax）1／2。式中ηmax為發(fā)文量最多的作者發(fā)表的論文數(shù)量［10］。根據(jù)上述公式，發(fā)表論文達(dá)2篇的作者為該研究領(lǐng)域的核心作者。經(jīng)統(tǒng)計(jì)核心作者共有20位，對(duì)核心作者所在國家進(jìn)行統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，美國、英國各有3位，日本、荷蘭、愛爾蘭、法國各有2位，馬來西亞、加拿大、德國、韓國、意大利、瑞典各有1位，所有核心作者均在發(fā)達(dá)國家，特別是歐美地區(qū)，說明歐美的學(xué)者在該研究領(lǐng)域造詣?shì)^深。

2.7 乳腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的文獻(xiàn)量分析 通過對(duì)最終納入的363篇文獻(xiàn)的詳細(xì)閱讀，共統(tǒng)計(jì)出567個(gè)乳腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因。其中研究文獻(xiàn)量達(dá)6篇的基因有18個(gè)，它們的基因名稱及所涉及的文獻(xiàn)量如下:ERBB2（52）、TP53（26）、ESR1（23）、NME1（16）、KRT19（14）、PGR（12）、VEGFA（12）、EGFR（10）、PTGS2（10）、BRCA1（8）、CD44（8）、CDH1（8）、MMP9（7）、BCL2（6）、CCND1（6）、GSTP1（6）、MKI67（6）、PTEN（6）。其中對(duì)ERBB2基因研究的文獻(xiàn)量最多，共52篇，遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于其他基因，TP53基因作為最早發(fā)現(xiàn)的抑癌基因，緊隨其后，有26篇文獻(xiàn)進(jìn)行研究。而在2006～2010年間文獻(xiàn)量達(dá)4篇的基因有19個(gè)，ERBB2（33）、ESR1（14）、VEGFA（10）、TP53（10）、PTGS2（6）、PGR（6）、MMP9（6）、KRT19（6）、EGFR（6）、NME1（5）、BRCA1（5）、BCL2（5）、VEGFC（4）、TERT（4）、SCGB2A2（4）、GSTP1（4）、CXCL12（4）、CD44（4）、CCND1（4）?？梢园l(fā)現(xiàn)，近10年間與近5年間研究較多的基因稍有變化，ERBB2、TP53、ESR1、NME1、KRT19、PGR、VEGFA、EGFR、BRCA1、CD44、BCL2等基因仍然是研究的熱點(diǎn)，CDH1、MKI67、PTEN基因在近5年的研究逐漸減少，對(duì)CXCL12、TERT、VEGFC基因的研究在近5年逐漸增多。

3 討 論

通過對(duì)最終納入的363篇乳腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因研究文獻(xiàn)的計(jì)量學(xué)分析，可以發(fā)現(xiàn)，乳腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因方面的研究目前正處于穩(wěn)定發(fā)展階段。中國、美國、日本、英國、德國等國均已經(jīng)開展了這方面的研究，我國在發(fā)文量方面遙遙領(lǐng)先于其他國家，但在人均發(fā)文量方面遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于其他國家。在發(fā)文量達(dá)4篇的6個(gè)研究機(jī)構(gòu)中，有4個(gè)在中國，充分說明我國在乳腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因方面研究方面已經(jīng)形成了自己的優(yōu)勢(shì)，并有形成核心研究機(jī)構(gòu)的趨勢(shì)。各研究機(jī)構(gòu)發(fā)文量均較少，目前尚未形成該研究領(lǐng)域的核心研究機(jī)構(gòu)，迫切需要國內(nèi)外研究機(jī)構(gòu)間通力合作。各位學(xué)者發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)也較少，尚無該領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物。由此可見，目前的研究較為分散，多為單中心研究，樣本量較小，迫切需要進(jìn)行多中心、大樣本的研究，因此研究人員之間甚至是國家之間合作是乳腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因方面研究的趨勢(shì)。

基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，促使基因功能研究從基因產(chǎn)物表達(dá)檢測(cè)逐漸發(fā)展為基因突變、啟動(dòng)子甲基化、單核苷酸多態(tài)性檢測(cè)。而隨著基因芯片技術(shù)的發(fā)展，乳腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的研究逐漸由單基因研究向多基因研究方向發(fā)展。多基因模型開始多用于評(píng)估乳腺癌預(yù)后，近年來開始有人把多基因模型用于評(píng)估乳腺癌轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，如國外已進(jìn)入臨床應(yīng)用的MammaPrint70基因模型［7］，以及Oncotype Dx21基因模型［12］，Tutt等［12］和Yau等［13］構(gòu)建的14基因模型，Culhane和 Quackenbush［14］及Landemaine等［15］建立的預(yù)測(cè)乳腺癌患者肺轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的6基因模型。由于乳腺癌轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的、由多基因參與及多步驟完成的過程，應(yīng)用單一基因預(yù)測(cè)乳腺癌的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，其敏感度及精確度均欠佳，而應(yīng)用多基因模型可顯著提高其預(yù)測(cè)的敏感度及精確度。建立多基因預(yù)測(cè)模型的根本在于尋找預(yù)測(cè)價(jià)值高、性能穩(wěn)定的候選基因。本文通過對(duì)文獻(xiàn)的計(jì)量學(xué)分析，初步篩選了一些研究較成熟、預(yù)測(cè)性好的基因，為建立高效的多基因預(yù)測(cè)模型奠定了基礎(chǔ)。多基因預(yù)測(cè)模型為乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、治療療效預(yù)測(cè)及個(gè)體化治療方案的制訂提供了可能，逐漸成為乳腺癌轉(zhuǎn)移研究的熱點(diǎn)，顯示出巨大的潛力和廣泛的應(yīng)用前景。

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