宮頸細胞學檢查為意義不明確的非典型鱗狀細胞患者的分流處理探討

張宏珍，張巧玉，成爭先，溫 娜，陳小燕

（中國人民解放軍第三○九醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100091）

宮頸癌是發(fā)展中國家最常見的婦科惡性腫瘤。2007年發(fā)達國家宮頸癌為87466例，而發(fā)展中國家為473430例［1］。細胞學檢查作為癌前病變或早期宮頸癌篩查的最有效手段［2］。細胞學檢查結(jié)果為意義不明確的非典型鱗狀細胞（ASCUS）宮頸病理檢查結(jié)果差異很大，可以是正常的宮頸組織或?qū)m頸浸潤癌，細胞學檢查的敏感性低于50%，可能遺漏宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）Ⅲ或癌［3］。因此，對ASCUS正確的進一步處理策略非常重要。已經(jīng)公認的是人乳頭狀瘤病毒（HPV－DNA）感染可以導致宮頸癌，80%以上的宮頸癌是可以預防的，高危型人乳頭狀瘤病毒檢測已經(jīng)成為美國非典型鱗狀上皮細胞（ASCUS）患者的常規(guī)檢查，并成為許多陰道鏡檢查后和臨床處理后獨立的隨訪項目［4－6］。美國宮頸癌篩查指南建議對30歲以上女性進行巴氏試驗及高危型HPV的檢測，并且對二者均為陰性者每隔3年篩查1次［4－7］。本文對218例ASCUS患者采用高危型HPV－DNA檢測和電子陰道鏡檢查，同時對HPV－DNA陽性者在陰道鏡下進行活組織檢查。本研究旨在探討高危型HPV－DNA檢測在ASCUS患者的進一步處理中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對2008年7月至2010年11月在本院婦產(chǎn)科門診因?qū)m頸疾病就診的患者行液基薄層細胞學檢查（TCT）結(jié)果為ASCUS者，且進行高危型人乳頭瘤病毒DNA（HPVDNA）檢測及陰道鏡下宮頸活檢的218例患者作為研究對象，孕婦不納入研究。218例ASCUS患者平均年齡為38.7歲（18～63歲），初次性生活的平均年齡為20.4歲（14～28歲），性伴侶的平均數(shù)量為1.6個，有白帶增多或接觸性出血者161例，無癥狀者57例。

1.2 方法

1.2.1 宮頸細胞學檢查 患者檢查前3d不做陰道沖洗或陰道給藥，24h內(nèi)禁止性生活。采用TCT進行檢測，采用宮頸刷收集子宮頸外口、宮頸管脫落細胞，并立即洗入裝有保存液的樣本保存瓶中，經(jīng)過美國新柏氏公司提供的TinPrep2000處理儀對樣品進行檢測。細胞學診斷標準采用TBS分類法。

1.2.2 HPV－DNA檢測 采用美國Digene公司提供的HC2－HPV－DNA檢測技術(shù)，可同時檢測出13種高危型 HPV?！?000拷貝為陽性。按試劑盒操作步驟進行檢測。閾值設(shè)定:取3～10個循環(huán)的熒光信號；閾值設(shè)定原則以閾值線恰好超過正常陰性對照品擴增曲線的最高點，且CT值＝0.0為準。結(jié)果判定:樣品CT值顯示為Undet判定為陰性；樣品CT≤32，判定為陽性；若32＜CT＜35的樣本建議重做，重做CT＜35者為陽性，否則為陰性。

1.2.3 陰道檢查和宮頸活檢 對宮頸先后施以生理鹽水、3%～5%醋酸及魯格液染色，并在光電一體數(shù)碼成像系統(tǒng)指引下，觀察宮頸有無黏膜白斑、異型血管、醋酸白上皮、鑲嵌及碘染色陽性區(qū)域，對可疑病灶進行定位活檢，若鏡下未發(fā)現(xiàn)異常病灶，在宮頸3、6、9、12點取活檢或?qū)m頸搔刮取宮頸管組織。陰道鏡檢查及宮頸活檢等由婦產(chǎn)科專職醫(yī)生完成。所有病理檢查均由本院具有豐富經(jīng)驗的專職病理科醫(yī)生完成。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS11.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，率的比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 ASCUS與組織學的相關(guān)性 218例TCT診斷為ASCUS，陰道鏡下定位活檢組織病理學結(jié)果顯示，正常宮頸組織或良性病變47.71%，CINⅠ為37.16%，CINⅡ為9.17%，CINⅢ為5.05%，見表1。

2.2 高危型HPV與組織學的相關(guān)性 218例ASCUS患者中高危型HPV陽性113例（51.85%），其中陰道鏡下宮頸活檢病理檢查結(jié)果為正常宮頸5例，炎癥11例，CINⅠ66例，CINⅡ18例，CINⅢ11例，浸潤癌中2例，組織學結(jié)果為CIN以上97例，檢出率為85.84%。高危型HPV與陰道鏡定位下活檢的組織病理學結(jié)果的相關(guān)性見表1。高危型HPV－DNA陽性組CIN檢出率為85.84%，明顯高于陰性組的16.19%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。33例高級別CIN中有31例高危型HPV－DNA陽性。

2.3 陰道鏡下評估與組織學的相關(guān)性 218例ASCUS患者陰道鏡檢查，擬診為CIN以上94例，其中CINⅠ65例，CINⅡ17例，CINⅢ10例，浸潤癌2例。與宮頸組織學病理檢查結(jié)果相符68例（CINⅠ50例，CINⅡ8例，CINⅢ8例，浸潤癌2例），陰道鏡評估與病理診斷符合率為59.65%，見表2。

表1 高危型HPV－DNA檢測與陰道鏡下宮頸活檢病理檢查結(jié)果的關(guān)系［n（%）］

表2 陰道鏡評估與活檢病理結(jié)果的相關(guān)性（n）

3 討 論

細胞學檢查是目前宮頸癌篩查中應用最廣、最有效的檢查手段。細胞學篩查結(jié)果異常通常與病理學結(jié)果有關(guān)。大量研究結(jié)果顯示，ASCUS可能是反應性變化，也可能隱藏著CIN，甚至癌變，宮頸活檢病理結(jié)果可以是正常，也可能為宮頸浸潤癌。作者對218例TCT診斷為ASCUS并進行了陰道鏡下定位活檢組織病理學結(jié)果顯示:陰道鏡評估與病理診斷符合率為59.65%，與宋淑芳等［8］報道的結(jié)果相近。文獻報道在陰道鏡下評估中20%～60%的ASCUS與CIN有關(guān)。因此，對這類患者的處理策略是要將高級別的宮頸癌前病變鑒別出來。目前對ASCUS患者的處理流程仍沒有統(tǒng)一認識，對ASCUS的處理在既往常局限于陰道鏡隨訪和重復細胞學檢查。大量文獻證實，這種診斷缺乏重復性，細胞學檢測存在較高的變異性和存在遺漏少量但明確宮頸癌前的病變（CINⅡ～Ⅲ）的風險。3～6個月隨訪1次細胞學檢查，可能存在延誤診斷和隨訪缺失的問題。而立即在陰道鏡下行宮頸活檢，這對發(fā)現(xiàn)癌前高度病變（HSIL）具有較高的敏感性、特異性，還可減少隨訪中斷，但并不是所有的ASCUS患者都需要做陰道鏡檢查。同時患者在等待復查的過程中承受著較大焦慮和精神壓力，故對細胞學診斷為ASCUS的患者行進一步分流檢查十分重要。

高危型HPV是引起子宮頸癌及其癌前病變的必要因素。雖然高危型HPV感染可在一般人群中流行，但通常是短暫的，很少引起臨床癥狀，只有持續(xù)感染HPV的婦女，才成為子宮頸癌的高危人群。目前已有基于HPV相關(guān)疫苗用于預防宮頸癌的報道［9］。持續(xù) HPV16感染的ASCUS患者中CINⅢ發(fā)生率明顯高于沒有持續(xù)HPV16感染的ASCUS患者（P＜0.01）［10］。細胞學異常的HPV陰性患者中很少發(fā)展為宮頸癌前病變［11］。Atkins等［12］對ASCUS患者2年的隨訪結(jié)果顯示，1796例HPV陰性的女性在2年內(nèi)沒有1例發(fā)生癌變，然而，HPV陽性者中有7例發(fā)生了癌變。同樣在另一項研究顯示，1591例HPV陰性的ASCUS患者中僅22例（1.4%）發(fā)展為CINⅢ或癌癥，而HPV陽性的1767例ASCUS患者中則有269（15.2%）發(fā)展成CINⅢ或癌（P＜0.001），HPV試驗的特異性明顯高于細胞學檢查（P＜0.001）［13］。細胞學檢查、HPV檢測或聯(lián)合細胞學、HPV檢測試驗對CINⅢ或?qū)m頸癌的陽性預測值分別為2.6%、2.3%和2.2%，但陰性預測值分別為99.7%、99.8%、100%，提示HPV檢測對宮頸癌癌前病變或?qū)m頸癌具有較高的陰性預測值，使HPV檢測成為ASCUS處理策略中非常有生機的選擇［14］。這些研究均提示，高危型HPV具有較高的陰性預測值，為了避免不必要的陰道鏡檢查，高危型HPV檢測是評估患者是否真的面臨宮頸癌風險的理想選擇。本院采用的高危型 HPV－DNAⅡ代雜交捕獲實驗（HC2）能夠同時檢測出與宮頸癌密切相關(guān)的13種高危型HPV。HC2是目前惟一被美國FDA批準用于宮頸癌篩查的HPV檢測法，是一個放大的酶標板技術(shù)。本研究218例ASCUS患者中，高危型 HPV－DNA陽性組CIN檢出率為85.84%，明顯高于陰性組的16.19%，CINⅢ及浸潤癌均為高危型 HPV－DNA陽性。高危型 HPV感染在炎癥組為20.37%，CINⅠ組為81.48%，CINⅡ組為90%，CINⅢ組為100%，宮頸癌組為100%，提示高危型HPV陽性率隨著病理學病變程度的加重而增加，與陳寶蓮［15］的研究結(jié)果類似。

綜上所述，高危型HPV－DNA檢測對ASCUS具有分流作用，高危型HPV陰性者可于6～12個月復查重復細胞學檢查，陽性者則應及時作陰道鏡檢查，從而可以降低陰道鏡檢查率而仍有較高的宮頸病變檢出率，減輕患者負擔，節(jié)約醫(yī)療資源。

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