丁苯酞對(duì)血管性癡呆患者認(rèn)知功能的改善作用

吳 娟，付朝暉，楊 晉，熊 焰

（重慶市第三人民醫(yī)院老年科 400014）

血管性癡呆（vascular dementia，VaD），是由多種腦血管疾病引起的癡呆綜合征，是一種慢性進(jìn)行性疾?。?］，被認(rèn)為是導(dǎo)致老年期癡呆的第2位原因。隨著社會(huì)老齡化，VaD發(fā)病率和病死率逐年上升，嚴(yán)重地影響著老年人的生活質(zhì)量，早期合理防治VaD可以減輕社會(huì)和家庭的沉重負(fù)擔(dān)。目前臨床上治療VaD的藥物很多，但療效不確切。丁苯酞是國(guó)家級(jí)一類(lèi)新藥，具有出色的安全性單一體結(jié)構(gòu)，是一種多靶點(diǎn)抗腦缺血藥物，可以保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受缺血和神經(jīng)毒素的損害［2－3］。作者采用丁苯酞治療輕中度認(rèn)知功能障礙的VaD患者，取得較好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2008年1月至2011年6月在本科門(mén)診就診和病房住院的輕、中度VaD患者，共入選62例患者，其中男30例，女32例，年齡62～84歲。所有入選患者均簽署知情同意書(shū)，按入院順序隨機(jī)分為2組:治療組31例，男14例，女17例，年齡（65.9±6.8）歲；對(duì)照組31例，男16例，女15例，年齡（66.5±6.7）歲。兩組性別、年齡、文化程度、吸煙史、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表（minimental state examination，MMSE）評(píng)分、臨床癡呆程度量表（clinical dementia rating，CDR）、日常生活能力量表（activities of daily living，ADL）比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 入組標(biāo)準(zhǔn) （1）VaD納入標(biāo)準(zhǔn):①符合DSM－IVR標(biāo)準(zhǔn)和NINDS－AIREN臨床診斷可能VaD診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；②50歲以上，腦部影像學(xué)檢查（CT或MRl）有相關(guān)腦血管疾病的證據(jù)；③初中及其以上文化程度，MMSE評(píng)分為12～24分的輕、中度VaD患者［5］；④Hachinski缺血指數(shù)量表評(píng)分大于或等于7分。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)［6］:有意識(shí)障礙、譫妄、精神病、重度失語(yǔ)、明顯感覺(jué)損害、運(yùn)動(dòng)損害、消化性潰瘍活動(dòng)期及活動(dòng)性癲癇等，嚴(yán)重心血管疾病或嚴(yán)重哮喘，且排除其他能引起記憶、認(rèn)知功能障礙的系統(tǒng)性疾病和其他腦部疾病。存在干擾藥物評(píng)價(jià)的其他疾病或其他藥物使用者亦排除。所有納入病例均簽署知情同意書(shū)。

1.2.2 治療方法 治療組給予口服丁苯酞軟膠囊（石家莊制藥集團(tuán)歐意藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，商品名恩必普，批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H20020009），0.2g口服，每天3次。對(duì)照組給予口服維生素E膠囊0.1g，口服，每天3次；兩組總療程均為12周，治療期間禁止服用其他促智藥，可以繼續(xù)服用腸溶阿司匹林。

1.2.3 評(píng)估指標(biāo) 分別于用藥前和用藥后4、8、12周檢測(cè)患者的認(rèn)知功能。用MMSE檢測(cè)患者的認(rèn)知功能，CDR檢測(cè)患者的癡呆程度，ADL檢測(cè)患者的日常生活自理能力。同時(shí)記錄用藥期間的不良反應(yīng)，并于用藥前及用藥12周后檢測(cè)肌酐、尿素氮、AST、ALT含量的變化。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)和方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前、后MMSE評(píng)分變化情況 治療后8周及12周，治療組MMSE評(píng)分分別較對(duì)照組以及治療前明顯提高（P＜0.01），見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后MMSE評(píng)分（，分）

表1 兩組治療前后MMSE評(píng)分（，分）

a:P＜0.01，與對(duì)照組比較；b:P＜0.01，與治療前比較。

組別 n 治療前 治療后4周 治療后8周 治療后12周對(duì)照組 3116.88±2.1416.67±2.5817.2±2.2316.58±2.28治療組 3116.75±2.1617.74±2.3119.32±2.02ab 22.23±1.94ab

2.2 兩組治療前、后CDR變化情況 治療后8周及12周，治療組CDR評(píng)分分別較對(duì)照組及治療前明顯降低（P＜0.01）。治療后4、8、12周，對(duì)照組CDR評(píng)分分別與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后CDR變化情況（，分）

表2 兩組治療前后CDR變化情況（，分）

a:P＜0.01，與對(duì)照組比較；b:P＜0.01，與治療前比較。

組別 n 治療前 治療后4周 治療后8周 治療后12周對(duì)照組311.93±0.281.87±0.251.98±0.272.02±0.21治療組 311.87±0.241.81±0.221.68±0.25ab 1.37±0.24ab

2.3 兩組治療前、后ADL變化情況 治療后8周及12周，治療組ADL評(píng)分分別較對(duì)照組及治療前明顯降低（P＜0.01），見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后ADL變化情況（，分）

表3 兩組治療前后ADL變化情況（，分）

a:P＜0.01，與對(duì)照組比較；b:P＜0.01，與治療前比較。

組別 n 治療前 治療后4周 治療后8周 治療后12周對(duì)照組 3147.33±5.8748.17±6.2047.87±6.2248.35±5.29治療組 3147.49±6.7446.48±5.9143.27±6.89ab 41.18±7.24ab

2.4 不良反應(yīng) 所有患者治療期間生命體征平穩(wěn)，無(wú)不良反應(yīng)。用藥12周后血肌酐、尿素氮、AST、ALT含量與用藥前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（）

表4 治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（）

檢測(cè)項(xiàng)目對(duì)照組治療前 治療后治療組治療前 治療后肌酐（μmol／L）87.3±22.986.8±21.787.2±22.986.9±22.1尿素氮（mmol／L） 4.1±1.84.3±1.6 4.2±1.44.2±1.5 AST（IU／L） 24.8±13.223.9±12.825.7±12.625.6±11.1 ALT（IU／L）26.9±13.128.2±14.126.4±12.327.4±11.9

3 討 論

VaD是指因腦血管病變所致的獲得性智能及認(rèn)知功能障礙的臨床綜合征。目前普遍認(rèn)為腦組織灌流量降低、腦代謝率降低、腦組織結(jié)構(gòu)受損、興奮性氨基酸毒性氧化應(yīng)激是VaD發(fā)生的病理生理學(xué)基礎(chǔ)［7］，患者表現(xiàn)為記憶、學(xué)習(xí)等認(rèn)知功能減退的癡呆癥狀。VaD是老年人最常見(jiàn)的癡呆類(lèi)型之一，發(fā)病率僅次于阿爾茨海默（Alzheimer disease，AD），在某些人群中甚至超過(guò)AD。VaD嚴(yán)重影響患者的認(rèn)知、社會(huì)活動(dòng)和日常生活能力，給家庭和社會(huì)帶來(lái)很大經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)，成為嚴(yán)重的社會(huì)問(wèn)題。尋找安全有效的抗癡呆藥物，是醫(yī)學(xué)工作者和社會(huì)普遍關(guān)注的問(wèn)題。

丁苯酞是我國(guó)成功研制出的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的一類(lèi)化學(xué)新藥，其活性成分為人工合成的消旋體d1－3－正丁基苯酞，為脂溶性藥物，可以直接通過(guò)血－腦屏障發(fā)揮作用［8］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和藥效學(xué)研究證實(shí)丁苯酞具有獨(dú)特的、多靶點(diǎn)抗腦缺血以及腦保護(hù)作用。丁苯酞可以增加缺血區(qū)腦血流量和改善缺血腦區(qū)微循環(huán)，促進(jìn)缺血缺氧神經(jīng)細(xì)胞功能的恢復(fù)，對(duì)缺血性腦卒中具有較強(qiáng)的治療作用［9－10］。此外，丁苯酞抑制谷氨酸釋放，選擇性抑制花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物介導(dǎo)的多項(xiàng)病理生理過(guò)程，從而解除微血管痙攣，抑制血小板聚集［11］。丁苯酞可明顯減少線(xiàn)粒體電子傳遞鏈細(xì)胞色素C的釋放，減少caspase－3的激活，防止神經(jīng)細(xì)胞凋亡；同時(shí)提高腦缺血缺氧后線(xiàn)粒體Na＋－K＋－ATP酶、Ca2＋－Mg2＋－ATP酶及過(guò)氧化物歧化酶的活性，阻止氧化酶的激活，防止脂質(zhì)過(guò)氧化。自由基是缺血性腦組織損傷的主要因子［12］，丁苯酞還可通過(guò)抑制黃嘌呤氧化酶反應(yīng)系統(tǒng)中超氧陰離子自由基的形成，發(fā)揮對(duì)缺血性神經(jīng)元損傷的保護(hù)作用［13］。候德仁等［14］通過(guò)對(duì)30例 VaD患者的治療，發(fā)現(xiàn)丁苯肽組在治療后血清中血清超氧化物歧化酶活性明顯提高，丙二醛含量明顯降低，與治療前比較有明顯差異，說(shuō)明丁苯肽具有抗氧化損傷。丁苯酞通過(guò)抑制NF－κB、COX－2的表達(dá)，抑制腦缺血后繼發(fā)的炎癥反應(yīng)和組織損傷，保護(hù)海馬CA1區(qū)神經(jīng)元，從而改善VaD的學(xué)習(xí)記憶功能［15］。由此可見(jiàn)，丁苯酞具有改善腦微循環(huán)、提高腦細(xì)胞能量代謝水平、抗氧化應(yīng)激、抑制腦缺血后繼發(fā)的炎癥反應(yīng)等多重作用，從而發(fā)揮對(duì)缺血性神經(jīng)元損傷的保護(hù)作用，改善血管性癡呆患者的學(xué)習(xí)與記憶功能。

本實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)丁苯酞能改善輕、中度VaD患者的認(rèn)知功能障礙，在治療8周時(shí)VaD患者的認(rèn)知功能即出現(xiàn)明顯改善，表現(xiàn)為患者記憶力、計(jì)算力、語(yǔ)言運(yùn)用及視空間能力均有明顯提高，繼續(xù)用藥上述癥狀改善更為顯著。本研究結(jié)果提示，輕、中度認(rèn)知功能障礙的VaD患者早期應(yīng)用丁苯酞治療可顯著改善患者的癡呆程度以及生活自理能力。此外，丁苯酞選擇性強(qiáng)，不良反應(yīng)小，幾乎沒(méi)有肝腎毒性，具有服用方便、經(jīng)濟(jì)的特點(diǎn)。因此，丁苯酞用于治療輕、中度VaD有效且安全，值得臨床推廣應(yīng)用。

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