桿菌肽產(chǎn)品在動(dòng)物飼料中的應(yīng)用研究進(jìn)展

周巖民 王龍昌

（南京農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，江蘇南京 210095）

[編者按]改革開放三十年來，由于國(guó)家正確的畜牧業(yè)發(fā)展政策，使我國(guó)畜牧業(yè)有了長(zhǎng)足的發(fā)展，無論是生豬、蛋類及水產(chǎn)養(yǎng)殖類產(chǎn)量都居世界第一，但是快速發(fā)展的養(yǎng)殖在帶來經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)和人民生活水平提高的同時(shí)也存在諸多問題，如飼料資源短缺、動(dòng)物疾病頻頻爆發(fā)、環(huán)境的嚴(yán)重污染和食品安全問題，這些問題制約著畜牧業(yè)的可持續(xù)發(fā)展。藥物添加劑曾在動(dòng)物養(yǎng)殖過程中發(fā)揮了重要作用，但是不合理的使用導(dǎo)致耐藥菌株的產(chǎn)生和藥物殘留的問題，所以尋找安全性好、無藥物殘留和無毒副作用的藥物添加劑成為當(dāng)前科技工作者研究的熱點(diǎn)。桿菌肽是一種由芽孢桿菌分泌產(chǎn)生的多肽類抗生素，具有促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)、提高飼料利用率，同時(shí)具有抗菌譜廣、不產(chǎn)生耐藥性，是新一代抗生素的替代品，具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值。本期我們特邀南京農(nóng)業(yè)大學(xué)周巖民教授以“桿菌肽產(chǎn)品在動(dòng)物飼料中的應(yīng)用研究進(jìn)展”為題，就桿菌肽在動(dòng)物生產(chǎn)中的應(yīng)用特點(diǎn)及產(chǎn)品的市場(chǎng)應(yīng)用前景作了全面的論述，希望能為讀者提供一些幫助。

隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人民生活水平的提高，我國(guó)養(yǎng)殖業(yè)發(fā)展迅速，生豬、蛋雞、肉鴨、水產(chǎn)養(yǎng)殖量目前均居世界第一，肉雞養(yǎng)殖量居世界第二位。但養(yǎng)殖業(yè)在快速發(fā)展的同時(shí)也存在著動(dòng)物疾病頻繁爆發(fā)、飼料資源緊缺、環(huán)境污染嚴(yán)重和食品安全問題突出等問題，已成為養(yǎng)殖業(yè)健康發(fā)展的制約因素。藥物飼料添加劑的使用為保證動(dòng)物健康、提高飼料利用率和促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)發(fā)揮了重要作用，但藥物添加劑的不合理使用導(dǎo)致耐藥菌株產(chǎn)生、動(dòng)物產(chǎn)品中藥物殘留增加，不利于動(dòng)物生產(chǎn)的可持續(xù)發(fā)展，威脅食品安全和人類健康。合理使用藥物飼料添加劑是保障動(dòng)物健康養(yǎng)殖和食品安全的關(guān)鍵技術(shù)之一。桿菌肽是一種由芽孢桿菌分泌產(chǎn)生的多肽類抗生素，最早于1945年由美國(guó)哥倫比亞大學(xué)的研究人員從一位名叫Margaret Tracy的7歲小女孩的感染傷口中發(fā)現(xiàn)的。桿菌肽具有促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)、提高飼料利用率、抑制動(dòng)物腸道中有害微生物生長(zhǎng)、預(yù)防和治療多種動(dòng)物腸道疾病的作用，同時(shí)具有抗菌譜廣、無殘留、無休藥期、不產(chǎn)生耐藥性、無毒副作用、安全性好等特點(diǎn)，在國(guó)內(nèi)外動(dòng)物養(yǎng)殖和飼料生產(chǎn)中均已有廣泛應(yīng)用[1-2]。桿菌肽作為飼料添加劑使用，主要有桿菌肽鋅（bacitracin zinc）和亞甲基水楊酸桿菌肽（bacitracin methylene disalicylate）兩種產(chǎn)品。2001年頒發(fā)的農(nóng)業(yè)部公告第168號(hào)《飼料藥物添加劑使用規(guī)范》明確規(guī)定了“桿菌肽鋅預(yù)混劑”的使用方法。2012年農(nóng)業(yè)部批準(zhǔn)“亞甲基水楊酸桿菌肽預(yù)混劑”為新獸藥產(chǎn)品，頒發(fā)了飼料級(jí)亞甲基水楊酸桿菌肽新獸藥注冊(cè)證書，為亞甲基水楊酸桿菌肽在飼料中的推廣應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。本文簡(jiǎn)介了桿菌肽的理化性質(zhì)和特性，綜述了桿菌肽產(chǎn)品在動(dòng)物飼料中的應(yīng)用研究進(jìn)展，分析和展望了桿菌肽的發(fā)展趨勢(shì)和市場(chǎng)應(yīng)用前景，旨在為桿菌肽產(chǎn)品在動(dòng)物飼料中的合理應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 桿菌肽的理化性質(zhì)

桿菌肽主要由地衣芽孢桿菌和枯草芽孢桿菌產(chǎn)生，為白色或近白色粉末，味苦、有吸濕性，易溶于水和乙醇中。桿菌肽由一組結(jié)構(gòu)類似的多肽復(fù)合物組成，結(jié)構(gòu)類似物主要有桿菌肽 A、A1、B1、B2、B3、C1、C2、C3、D、E、F和G，其中桿菌肽F為桿菌肽A的氧化降解產(chǎn)物。桿菌肽A、B1、B2和B3占桿菌肽復(fù)合物總抗菌活性的96%。桿菌肽A是由12個(gè)氨基酸組成的多肽，其基本結(jié)構(gòu)為一個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)(7個(gè)氨基酸)和一個(gè)鏈狀結(jié)構(gòu)(5個(gè)氨基酸)，其分子式為C66H103N17O16S，分子量為1 422.72。由于桿菌肽各組分易吸潮和分解，在生產(chǎn)中通常加入鋅或亞甲基水楊酸使其與桿菌肽絡(luò)合，以形成性質(zhì)穩(wěn)定、應(yīng)用效果好、可長(zhǎng)時(shí)間保存的桿菌肽絡(luò)合物產(chǎn)品，即桿菌肽鋅和亞甲基水楊酸桿菌肽[1-2]。

2 桿菌肽的特性

早在1960年，美國(guó)即批準(zhǔn)桿菌肽作為飼料添加劑使用，1990年中國(guó)批準(zhǔn)其可作為飼料添加劑使用，因此，桿菌肽的使用已有50多年的歷史，是國(guó)內(nèi)外應(yīng)用最廣泛的飼用抗生素之一。這主要取決于桿菌肽的諸多優(yōu)良特性：①抗菌譜特殊：桿菌肽對(duì)動(dòng)物腸道內(nèi)多數(shù)革蘭氏陽性細(xì)菌有較強(qiáng)的抗菌作用，對(duì)部分革蘭氏陰性菌、放線菌、螺旋菌體亦有較明顯的抑制作用。②無殘留、無休藥期：藥物添加劑的殘留是評(píng)價(jià)其使用價(jià)值高低的重要標(biāo)準(zhǔn)之一；桿菌肽鋅和亞甲基水楊酸桿菌肽進(jìn)入動(dòng)物消化道后,在體內(nèi)分解成桿菌肽、鋅離子或亞甲基水楊酸,桿菌肽幾乎不被動(dòng)物腸道、腸黏膜所吸收,發(fā)揮作用后大部分隨糞便排出體外,少量被吸收的桿菌肽通過腎小球?yàn)V過作用排出體外[1]，在動(dòng)物組織中基本無殘留；美國(guó)食品藥物管理局(FDA，1999)[3]資料顯示，用1 100mg/kg亞甲基水楊酸桿菌肽飼喂肉雞8周和產(chǎn)蛋雞5個(gè)月，在雞的組織、蛋清和蛋黃中均未檢出桿菌肽殘留，可見，適量使用桿菌肽產(chǎn)品不會(huì)出現(xiàn)“藥物殘留問題”。因此，F(xiàn)DA和我國(guó)《飼料藥物添加劑使用規(guī)范》均規(guī)定其休藥期為0 d。③不產(chǎn)生耐藥性：有數(shù)據(jù)表明，在過去50多年里，桿菌肽對(duì)產(chǎn)氣莢膜梭菌和釀膿鏈球菌等病原菌仍然保持著較低的最低抑菌濃度，可見，合理使用桿菌肽產(chǎn)品不會(huì)使目標(biāo)病原菌產(chǎn)生和轉(zhuǎn)移耐藥性，不會(huì)造成對(duì)人類的威脅，可在動(dòng)物飼料中長(zhǎng)期使用。④無毒副作用、安全性好：經(jīng)口急性毒性試驗(yàn)結(jié)果表明，桿菌肽鋅預(yù)混料(該產(chǎn)品中桿菌肽鋅的含量為15%)對(duì)大鼠和小鼠的口服半數(shù)致死劑量均大于5 000mg/kg，屬實(shí)際無毒類。而對(duì)小鼠骨髓嗜多染紅細(xì)胞微核試驗(yàn)、睪丸染色體畸變?cè)囼?yàn)及Ames試驗(yàn)結(jié)果均為陰性[4]，眾多研究表明，適量桿菌肽鋅和亞甲基水楊酸桿菌肽對(duì)動(dòng)物基本無毒副作用；桿菌肽產(chǎn)品在動(dòng)物生產(chǎn)中已使用了50多年，從未見發(fā)生中毒現(xiàn)象的報(bào)道；同時(shí)，桿菌肽產(chǎn)品可在土壤中被微生物降解成氨基酸，對(duì)環(huán)境無污染[5]。⑤來源特殊：桿菌肽是唯一一種用“益生菌”所生產(chǎn)的藥物添加劑品種。⑥腸道中可保持活力：桿菌肽分子中含有D-氨基酸，不會(huì)被動(dòng)物機(jī)體產(chǎn)生的胰蛋白酶和胃蛋白酶水解，在動(dòng)物腸道中能保持活力。⑦配伍范圍廣：與黃霉素、維吉尼亞霉素、林可霉素、泰樂菌素、泰妙菌素、恩拉霉素等常用抗生素相比，亞甲基水楊酸桿菌肽和桿菌肽鋅均具有較廣泛的配伍選擇。

3 桿菌肽產(chǎn)品在動(dòng)物飼料中的應(yīng)用研究

桿菌肽能抑制細(xì)菌細(xì)胞壁及半乳糖苷酶的合成，也能通過破壞細(xì)胞壁的通透性來抑制病原性微生物的增殖，從而調(diào)節(jié)腸道菌群；能促進(jìn)動(dòng)物細(xì)胞的生長(zhǎng)[6]；使動(dòng)物腸壁變薄、增強(qiáng)通透性，促進(jìn)養(yǎng)分消化吸收?；谏鲜鰴C(jī)理，桿菌肽產(chǎn)品（桿菌肽鋅和亞甲基水楊酸桿菌肽）應(yīng)用于動(dòng)物飼料中具有如下作用：①促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)、提高飼料利用效率；②預(yù)防和治療壞死性腸炎等動(dòng)物腸道疾病；③提高氮元素的利用率，減少糞便排放量[7]，從而減少養(yǎng)殖業(yè)對(duì)環(huán)境的污染。

3.1 桿菌肽鋅

有關(guān)桿菌肽鋅在飼料中的應(yīng)用研究已有較多報(bào)道，飼料中添加低劑量的桿菌肽鋅，能提高動(dòng)物日增重6%左右,改善飼料利用率5%左右,也能明顯降低腹瀉率[8]。在0～21日齡肉仔雞飼料中添加4mg/kg桿菌肽鋅，試驗(yàn)組肉雞平均日增重比對(duì)照組提高8.54%，料肉比下降8.2%，顯著改善肉雞生產(chǎn)性能[9]。蛋雞飼料中添加50mg/kg桿菌肽鋅和100mg/kg維生素C的復(fù)合制劑，能明顯改善蛋殼質(zhì)量，顯著減少破蛋率，提高蛋重和產(chǎn)蛋量，降低料蛋比[10]。仔豬飼料中添加50mg/kg桿菌肽鋅，可提高日增重15.0%、飼料轉(zhuǎn)化率19.4%和經(jīng)濟(jì)效益28.4%[11]。在泌乳母豬飼料中添加0.075 g/kg桿菌肽鋅時(shí)，能使每窩仔豬增重提高8.11%，每窩乳仔豬的生產(chǎn)費(fèi)用降低7.95%[12]。在斷奶仔豬（約40～70日齡）飼料中添加桿菌肽鋅10mg/kg，可使飼料報(bào)酬提高5.83%，添加桿菌肽鋅30mg/kg則使飼料報(bào)酬提高13%[13]。飼料中添加30mg/kg桿菌肽鋅可使異育銀鯽增重率提高3.27%，飼料系數(shù)下降12.01%[14]；而飼料中添加30mg/kg顆粒狀桿菌肽鋅可使銀鯽增重率比粉狀桿菌肽鋅提高4%，且飼料系數(shù)下降12%[15]。

飼料中添加40mg/kg桿菌肽鋅可在一定程度上改善產(chǎn)氣莢膜梭菌感染肉雞的生產(chǎn)性能、血液和腸道黏膜的抗氧化、免疫指標(biāo)，即可緩解產(chǎn)氣莢膜梭菌對(duì)肉雞引起的負(fù)面效應(yīng)，提高養(yǎng)殖經(jīng)濟(jì)效益[16-18]。將高劑量桿菌肽鋅加入豬飼料中（斷奶～100日齡，添加200～300 g/t；100～125 日齡,添加 100～200 g/t；125～156 日齡,添加50～100 g/t）能降低溶血性大腸桿菌的感染率、死亡率、下痢率，并提高飼料報(bào)酬[19]。此外，在肉雞飲水中添加52.8～105.6mg/l濃度的桿菌肽鋅，能有效地防止飼料中高劑量產(chǎn)氣莢膜梭菌所造成的動(dòng)物死亡和動(dòng)物肝臟的病變[20]。

3.2 亞甲基水楊酸桿菌肽

最先描述亞甲基水楊酸桿菌肽生產(chǎn)工藝的是1955年公開的美國(guó)專利。該產(chǎn)品比桿菌肽鋅更適合作為動(dòng)物腸道健康的促進(jìn)劑，因?yàn)樗茉谛∧c的微酸性環(huán)境中溶解，能更好地發(fā)揮其抗菌和促生長(zhǎng)作用。另外，該產(chǎn)品的絡(luò)合配體為亞甲基水楊酸，與阿斯匹林結(jié)構(gòu)類似，能緩解動(dòng)物體內(nèi)的熱應(yīng)激反應(yīng)。同時(shí)，與其它常見飼用抗生素相比，亞甲基水楊酸桿菌肽無論是在家禽和豬中，均具有最多的配伍選擇，且為唯一能同時(shí)控制壞死性腸炎、豬痢疾和與金霉素共同使用時(shí)控制豬回腸炎的藥物添加劑（見表1）。美國(guó)FDA認(rèn)定在飼料中使用亞甲基水楊酸桿菌肽具有如下使用效果：包括提高增重率和飼料效率、提高蛋雞產(chǎn)蛋量、防治雞壞死性腸炎、治療火雞傳染性腸炎、預(yù)防鵪鶉潰瘍性腸炎和預(yù)防豬痢疾等。與桿菌肽鋅相比，亞甲基水楊酸桿菌肽具有更為廣闊的應(yīng)用范圍和前景。

表1 亞甲基水楊酸桿菌肽與其它常見飼用抗生素的比較

亞甲基水楊酸桿菌肽能有效地治療由C型產(chǎn)氣莢膜梭菌引起的雞壞死性腸炎,明顯降低魏氏梭菌感染雞群的死亡率。亞甲基水楊酸桿菌肽治療雞壞死性腸炎時(shí),在飲水中的最佳有效濃度為100～200mg/kg時(shí)優(yōu)于500mg/kg泰樂菌素的治療效果[21]。當(dāng)亞甲基水楊酸桿菌肽（55mg/kg）單獨(dú)使用或與甲基鹽霉素（70mg/kg）共同使用時(shí)，對(duì)產(chǎn)氣莢膜梭菌感染的肉雞有明顯的預(yù)防和治療作用，能降低死亡率和平均日增重[22]。飼喂含250 g/t亞甲基水楊酸桿菌肽的飼料給腸炎爆發(fā)的懷孕純母豬，可顯著控制仔豬的死亡率和腹瀉率[23]。在圍產(chǎn)期（產(chǎn)前14 d到產(chǎn)后21 d）母豬飼料中添加275mg/kg亞甲基水楊酸桿菌肽，能完全控制仔豬的梭菌腸炎，并使斷奶仔豬體重提高4.4 kg、存活率提高4.4%、平均日增重提高5%[24]，同時(shí)，F(xiàn)DA在4個(gè)不同州的試驗(yàn)場(chǎng)進(jìn)行重復(fù)試驗(yàn)，驗(yàn)證了該項(xiàng)研究結(jié)果[25]。方熱軍等研究表明，飼料中添加10mg/kg的亞甲基水楊酸桿菌肽即能顯著降低仔豬腹瀉率和提高成活率，當(dāng)其濃度為50mg/kg時(shí)，促生長(zhǎng)的效果最理想（試驗(yàn)研究報(bào)告，結(jié)果暫未發(fā)表）。

4 桿菌肽產(chǎn)品的市場(chǎng)前景

根據(jù)中國(guó)農(nóng)業(yè)部、美國(guó)農(nóng)業(yè)部和其它已發(fā)表的研究報(bào)告中顯示的數(shù)據(jù)及進(jìn)行必要測(cè)算，2011年，全球母豬存欄量達(dá)8 187萬頭，肉豬出欄數(shù)高達(dá)13.59億頭；種蛋雞存欄量為1.7億只，產(chǎn)蛋雞約為36.8億只，肉雞出欄量達(dá)到408億只；火雞種雞為2 133萬只，火雞出欄量4.96億只；肉牛約1.55億頭。按2011年全球各重要市場(chǎng)食品動(dòng)物的養(yǎng)殖數(shù)量及各區(qū)域相關(guān)法規(guī)的限定添加量推算，全球?qū)U菌肽產(chǎn)品的潛在需求為306 970 t（按10%含量計(jì)算），然而，目前全球桿菌肽產(chǎn)品的實(shí)際銷售量?jī)H為潛在需求量的15%左右。預(yù)計(jì)在今后的20年內(nèi)，全球肉類產(chǎn)品的需要量將要比目前增長(zhǎng)近五成以上；今后40年里，全球?qū)θ忸悺⒛讨破返男枨罅繉⒎謩e增加2倍多和1倍多。隨著全球養(yǎng)殖業(yè)的增長(zhǎng)，高效、安全的桿菌肽產(chǎn)品將會(huì)受到越來越多的關(guān)注，在動(dòng)物生產(chǎn)中具有廣闊的應(yīng)用前景。

表2是以現(xiàn)在各地區(qū)肉類產(chǎn)量和相應(yīng)的桿菌肽產(chǎn)品的市場(chǎng)規(guī)模為依據(jù)，對(duì)未來市場(chǎng)所進(jìn)行的預(yù)測(cè)分析。中國(guó)肉類產(chǎn)量是美國(guó)的1.8倍，所以中國(guó)桿菌肽產(chǎn)品的市場(chǎng)潛力是美國(guó)現(xiàn)有市場(chǎng)（4.8億元）規(guī)模的1.8倍，即8.6億元人民幣。由于中國(guó)桿菌肽產(chǎn)品目前的市場(chǎng)規(guī)模為0.9億元，所以中國(guó)市場(chǎng)的成長(zhǎng)空間為7.7億元人民幣。歐州的肉類產(chǎn)品和美國(guó)相似，但目前因其他因素的影響，桿菌肽產(chǎn)品的市場(chǎng)價(jià)值僅為0.2億元，短期內(nèi)的市場(chǎng)預(yù)期也只有0.6億元，所以其市場(chǎng)成長(zhǎng)空間為0.4億元。按同樣的推斷方式，其他地區(qū)市場(chǎng)（歐、美、中以外的地區(qū)）的肉類產(chǎn)量是美國(guó)的2.5倍，目前的桿菌肽產(chǎn)品市場(chǎng)價(jià)值為4.8億元，所有桿菌肽產(chǎn)品的市場(chǎng)潛力和成長(zhǎng)空間分別為12億元和7.2億元人民幣。盡管美國(guó)市場(chǎng)趨于成熟，但該市場(chǎng)預(yù)計(jì)仍有0.2億元的自然成長(zhǎng)空間。綜上所述，全球桿菌肽產(chǎn)品的市場(chǎng)成長(zhǎng)空間有望超過15.5億元人民幣，市場(chǎng)前景廣闊。

表2 桿菌肽產(chǎn)品的市場(chǎng)前景分析

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