比阿培南與亞胺培南/西司他丁治療中、重度下呼吸道感染的Meta分析

官堂明，馬曉鸝(1.廣東醫(yī)學(xué)院藥理教研室，廣東湛江524023；2.廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，廣東湛江524001)

近年來，隨著抗菌藥物的廣泛使用和(或)不恰當(dāng)使用，導(dǎo)致細(xì)菌的耐藥性增加、敏感性降低，使下呼吸道感染(LRTIs)選用抗菌藥物的難度增加，因此早期、合理地選擇及使用抗菌藥物是有效治療LRTIs的關(guān)鍵[1，2]。比阿培南與亞胺培南/西司他丁是臨床上最常使用的2種碳青霉烯類抗菌藥物，二者抗菌譜基本相似，但目前有關(guān)這2種抗菌藥物的對照研究較少，且相關(guān)研究存在爭議[3-5]。本研究對國內(nèi)、外的比阿培南與亞胺培南/西司他丁治療中、重度LRTIs的隨機對照試驗(RCT)進行了系統(tǒng)評價，以為中、重度LRTIs患者合理選擇抗菌藥物提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①研究類型:RCT；②研究對象:年齡≥18歲，無性別限制，中、重度LRTIs患者；③干預(yù)措施:試驗組患者靜脈滴注比阿培南，對照組患者靜脈滴注亞胺培南/西司他??；④觀察指標(biāo):試驗結(jié)束后各組患者痊愈率、有效率、細(xì)菌清除率和不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①原始文獻(xiàn)臨床試驗設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)，無隨機對照組或?qū)φ战M不為亞胺培南/西司他??；②疾病治療或療程不在規(guī)定范圍內(nèi)；③綜述、評價性文章、理論闡述、單一的不良反應(yīng)報道及藥理學(xué)、藥動學(xué)等非臨床試驗研究；④診斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范，樣本資料數(shù)據(jù)描述不清或不全等；⑤重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；⑥總樣本量較少的文獻(xiàn)(n＜40)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計算機檢索Pubmed、Science Direct、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫；檢索時間由建庫開始截至2011年12月。檢索語言為英文或中文，中文檢索詞:“比阿培南”、“亞胺培南”、“感染”、“呼吸”，英文檢索詞:“biapenem”、“imipenem/cilastatin”、“infection”、“respiratory”。

1.3 質(zhì)量評價與資料提取

按照Cochrane系統(tǒng)評價的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)進行納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價。主要評價標(biāo)準(zhǔn)為:1)試驗設(shè)計；2)各組間患者基線情況；3)是否報告失訪和退出。若該研究滿足所有的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)，存在偏倚的可能性很小，為A級；若該研究任何一條或多條評價標(biāo)準(zhǔn)僅為部分滿足，存在偏倚的可能性為中度，為B級；若任何一條或多條評價標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足，存在偏倚的可能性很大，為C級。設(shè)計專門的資料提取表格對納入研究的基本特征和研究結(jié)果進行提取。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.1軟件進行Meta分析。結(jié)果用比數(shù)比(OR)及其95%可信區(qū)間(CI)表示。若納入的各研究無異質(zhì)性(P≥0.1，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型進行分析；反之，則用隨機效應(yīng)模型分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢出302篇文獻(xiàn)，發(fā)表時間為1993－2011年；根據(jù)文題和摘要初篩出27篇文獻(xiàn)與本研究相關(guān)；詳讀全文后復(fù)篩，排除16篇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)和1篇無法獲得統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；最終共10篇RCT研究文獻(xiàn)[3-12]納入本研究，共計949例患者。納入研究文獻(xiàn)的基本資料及質(zhì)量評價詳見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本資料及質(zhì)量評價Tab 1 General data and quality evalution of included RCTs

2.2.1 臨床痊愈率10項研究[3-12](n＝949)報道了臨床痊愈率，各研究間無異質(zhì)性(P＝0.92，I2＝0)，故采用固定效應(yīng)模型進行分析，詳見圖1。Meta分析結(jié)果顯示，2組臨床痊愈率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝1.19，95%CI(0.90，1.59)，P＝0.22]。

圖1 2組臨床痊愈率的Meta分析森林圖Fig 1Forest plot of Meta-analysis of clinical cure rate of 2groups

2.2.2 臨床有效率10項研究[3-12](n＝949)報道了臨床有效率，各研究間無異質(zhì)性(P＝0.87，I2＝0)，故采用固定效應(yīng)模型進行分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，比阿培南在中、重度LRTIs的治療中臨床有效率顯著高于亞胺培南/西司他丁[OR＝1.53，95%CI(1.09，2.14)，P＝0.01]。

2.2.3 細(xì)菌清除率10項研究[3-12](n＝949)報道了細(xì)菌清除率，各研究間無異質(zhì)性(P＝0.31，I2＝15%)，故采用固定效應(yīng)模型進行分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，比阿培南在中、重度LRTIs的治療中細(xì)菌清除率顯著高于亞胺培南/西司他丁[OR＝2.05，95%CI(1.31，3.23)，P＝0.002]。

圖2 2組臨床有效率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of clinical effective rate of 2groups

圖3 2組細(xì)菌清除率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of bacterial eradication rate of 2groups

2.2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率7項研究[5-10，12](n＝642)報道了不良反應(yīng)發(fā)生率，各研究間無異質(zhì)性(P＝0.97，I2＝0)，故采用固定效應(yīng)模型進行分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，2組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝0.70，95%CI(0.41，1.18)，P＝0.18]。此外，在上述7項納入研究中比阿培南組未發(fā)現(xiàn)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)報道，而亞胺培南/西司他丁組總計報道5例，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

圖4 2組總不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 4Forest plot of Meta-analysis of incidence of ADR of 2groups

3 討論

比阿培南與亞胺培南/西司他丁相似，主要通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成達(dá)到抑菌目的，對革蘭陽性菌和陰性菌、需氧菌和厭氧菌均有很強的抗菌作用。與亞胺培南相比，比阿培南在C-1 β位引入甲基增加了其對腎脫氫肽酶1(DHP-1)的穩(wěn)定性；在C-2位側(cè)鏈上的三唑陽離子結(jié)構(gòu)，使其具有良好的外膜滲透性和化學(xué)穩(wěn)定性，同時還使其腎毒性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性降低[13，14]。臨床研究還發(fā)現(xiàn)，比阿培南對β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類及氨基糖苷類耐藥的銅綠假單胞菌也顯示出強大的抗菌力，抑制銅綠假單胞菌的活性較亞胺培南/西司他丁高[15-18]。

本研究在對比阿培南與亞胺培南/西司他丁治療中、重度LRTIs的文獻(xiàn)搜集及分析過程中，納入有效研究文獻(xiàn)10篇，總計949例患者，對比阿培南與亞胺培南/西司他丁的臨床痊愈率、臨床有效率、細(xì)菌清除率和不良反應(yīng)發(fā)生率進行了評價。薈萃分析的異質(zhì)性檢驗P均＞0.05，說明各個研究之間無顯著異質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模型進行分析。最終的薈萃分析結(jié)果表明，比阿培南在中、重度LRTIs治療中的臨床有效率和細(xì)菌清除率均高于亞胺培南/西司他丁(P＝0.01，P＝0.002)；臨床痊愈率及總不良反應(yīng)發(fā)生率二者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＝0.22，P＝0.18)，但在納入的10項研究中比阿培南未發(fā)現(xiàn)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)報道，而亞胺培南/西司他丁總計報道5例，占全部不良反應(yīng)的13.5%，二者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。本研究結(jié)果顯示，比阿培南在中、重度LRTIs的治療中其臨床有效率和細(xì)菌清除率均優(yōu)于亞胺培南/西司他丁，且中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率低于亞胺培南/西司他丁。

本研究較以往研究系統(tǒng)、全面，但仍有一些不足:(1)部分研究樣本量偏低，存在偏倚；(2)最終納入的10項RCT研究中僅有1項研究采用雙盲法，1項采用了單盲法，試驗設(shè)計稍顯不足；(3)部分陰性結(jié)果可能未發(fā)表，存在選擇性偏倚。因此，后續(xù)研究仍需進一步深入。綜上所述，治療細(xì)菌所致的中、重度LRTIs，比阿培南的臨床療效及安全性優(yōu)于亞胺培南/西司他丁。

[1]Arnold HM，McKinnon PS，Augustin KM，et al.Assessment of an alternative meropenemdosing strategy compared with imipenem-cilastatin or traditional meropenem dosing after cefepime failure or intolerance in adults with neutropenic fever[J].Pharmacotherapy，2009，29(8):914.

[2]Washington L，Palacio D.Imaging of bacterial pulmonary infection in the immunoeompetent patient[J].Semin Roentgenol，2007，42(2):122.

[3]趙立，張高魁，趙敏，等.注射用比阿培南治療急性細(xì)菌性感染的多中心、隨機、平行對照臨床試驗[C].中國藥學(xué)大會暨第九屆中國藥師周論文集，2009-11-01.

[4]Jia B，Lu P，Huang W，et al.A multicenter，randomized controlled clinical study on biapenem and imipenem/cilastatin injection in the treatment of respiratory and urinary tract infections[J].Chemotherapy，2010，56(4):285.

[5]趙穎，鄒文衛(wèi)，杜葉平，等.比阿培南治療中重度卒中相關(guān)性肺炎療效觀察[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2011，14(17):35.

[6]薛玉強.比阿培南治療急性細(xì)菌感染的多中心隨機對照臨床研究[D].石家莊:河北醫(yī)科大學(xué)，2009.

[7]閻曉路，董元洪，王晶.國產(chǎn)比阿培南治療中度至重度呼吸道感染療效觀察[J].世界臨床藥物，2010，31(3):160.

[8]吳艷，惠復(fù)新，范曉東，等.比阿培南治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期臨床評價[J].山東大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2010，48(9):85.

[9]惠復(fù)新，吳艷，汪家坤.比阿培南治療重癥肺炎32例療效觀察[J].山東醫(yī)藥，2010，50(39):82.

[10]杜豐，蘇雪松，邊曉慧，等.比阿培南治療急性細(xì)菌性感染的多中心隨機對照臨床試驗[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2010，26(2):83.

[11]王丹鳳，唐良法.比阿培南與亞胺培南/西司他丁治療下呼吸道感染療效對比[J].山東醫(yī)藥，2011，51(29):74.

[12]許蕾，王笑歌，李方治，等.國產(chǎn)比阿培南治療重度老年院內(nèi)獲得性肺炎61例[J].中國老年學(xué)雜志，2011，31(19):3793.

[13]Perry CM，Ibbotson T.Biapenem[J].Drugs，2002，62(15):2221.

[14]張宇.碳青霉烯類抗生素的研究進展[J].中國新藥雜志，2007，16(14):1078.

[15]Bonfiglio C，Maccarone G，Mezzatesta ML，et a1.In vitro activity of biapenem against recent gram-negative and gram-positive clinical isolates[J].Chemotherapy，1997，43(6):393.

[16]Ubukata K，Chiba N，Kobayashi R.Comparison of in vitro activity of biapenem with other antimicrobial agents against clinical isolates of pseudomonas aeruginosa[J].Jpn J Chemother，2002，50(1):1.

[17]Raymond NJ，Bremner DA.The in-vitro activity of biapenem against 964clinical isolates of aerobic bacteria[J].J Antimicrob Chemother，1995，35(5):681.

[18]金浩，居會祥.比阿培南和亞胺培南、美羅培南對銅綠假單胞菌體外抗菌活性分析[J].河北醫(yī)藥，2011，33(14):2205.