中西醫(yī)結(jié)合六聯(lián)同步療法治療50例IgA腎病大量蛋白尿型臨床觀察

于林強(qiáng)

（山東省濰城經(jīng)濟(jì)開發(fā)區(qū)人民醫(yī)院 濰坊261041）

IgA腎?。↖gAN）是我國常見的原發(fā)性腎小球疾病，占原發(fā)性腎小球腎炎的20%～40%。文獻(xiàn)報道15%～20%的IgA腎病患者在10年后進(jìn)展為終末期腎?。‥SRD），25%～30%在20年后進(jìn)展為ESRD，也是ESRD發(fā)生的主要原因之一[1]。然而，有關(guān)IgAN發(fā)病的病因尚不明確，具體發(fā)病機(jī)制不明。其根本原因在于IgAN不是一個獨(dú)立的疾病，而是一組以IgA為主的免疫球蛋白顆粒狀彌漫沉積在腎小球系膜區(qū)及毛細(xì)血管袢的臨床綜合征[2]。根據(jù)其臨床特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制、病理表現(xiàn)和預(yù)后轉(zhuǎn)歸，將IgAN分為七個類型[3]，其中IgA大量蛋白尿型發(fā)病率占10.9%。我院腎內(nèi)科在臨床實(shí)踐中，提出了中西醫(yī)結(jié)合六聯(lián)同步療法［激素+環(huán)磷酰胺+雷公藤多甙+口服辨證中藥+ACEI（和或ARB）+低分子肝素鈣］治療IgAN大量蛋白尿型的觀點(diǎn)。本觀察對50例大量蛋白尿（＞3.5 g/d）的IgAN患者進(jìn)行臨床觀察，以進(jìn)一步評價中西醫(yī)結(jié)合治療IgAN大量蛋白尿型的作用?，F(xiàn)報道如下：

1 臨床資料

1.1 一般資料 入選標(biāo)準(zhǔn)：（1） 年齡14～60歲；（2）根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)分級[4]（1982年），經(jīng)腎臟穿刺或組織病理檢查（活檢）證實(shí)為IgA腎病IV級；（3）并排除紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎以及乙肝病毒相關(guān)性腎炎；（4） 血肌酐 ＜133 μmol/L；（5）24 h 尿蛋白≥ 3.5 g。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有激素及細(xì)胞毒禁忌證，如糖尿病、嚴(yán)重潰瘍病、結(jié)核、股骨頭壞死、白內(nèi)障、精神病或抑郁癥等；（2）存在可能影響腎臟生理病理的基礎(chǔ)疾病，如原發(fā)性高血壓、動脈粥樣硬化等；（3）合并心肺肝腦和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者。符合上述條件的50例患者，其中男性27例，女性23例，年齡18～62 歲，平均（31.52±5.23）歲。

1.2 給藥方法

1.2.1 中醫(yī)辨證治療 （1）激素首始治療階段：表現(xiàn)以紅臉譜為特點(diǎn)，精神興奮，激動，兩目有神，滿月面容，肢體豐滿，怕熱，失眠，盜汗，多毛，痤瘡，五心煩熱，口干，消谷善饑，咽紅，舌紅少津，脈弦細(xì)。治法宜滋陰降火，清熱解毒，鎮(zhèn)靜安神。處方：知母10 g，黃柏 12 g，生地 24 g，山藥 12 g，澤瀉 10 g，云苓 15 g，龜板 12 g，鱉甲 12 g，丹皮 12 g，玄參 12 g，女貞子15 g，旱蓮草15 g，生大黃5 g，連翹20 g，遠(yuǎn)志12 g，炒棗仁15 g。（2）激素減量治療階段：表現(xiàn)為腰膝酸軟，神疲體倦，食欲不振，少氣懶言，口干咽燥，舌淡白，脈沉弱。治法宜益氣滋陰，溫腎補(bǔ)腎。處方：黨參 12 g，黃芪 10 g，生地 15 g，山萸肉 10 g，丹皮12 g，補(bǔ)骨脂12 g，肉蓯蓉12 g，仙靈脾15 g，菟絲子15 g。（3）激素維持治療階段：由于激素已減至維持量，激素所導(dǎo)致的陰虛火旺癥狀已大為減少，為防止復(fù)發(fā)，治法宜補(bǔ)腎健脾。處方：黨參10 g，黃芪15 g，防風(fēng) 6 g，白術(shù) 12 g，補(bǔ)骨脂 12 g，枸杞子 15 g，菟絲子12 g，山萸肉12 g，肉蓯蓉12 g，巴戟天20 g。

1.2.2 激素治療 甲潑尼龍250～500 mg/d，加入生理鹽水250～500 mL中靜脈滴注，時間不少于2 h，每日1次，3次為1個療程；隔2～3周進(jìn)行下1個療程，一般不超過2個療程。若病情緩解則依次間隔1、3、6、12個月入院鞏固治療1個療程即可。每次住院一般不超過2個療程。療程間期及療程后口服強(qiáng)的松 0.6～0.8 mg/(kg·d)，應(yīng)用原則按照一般減量與維持原則。

1.2.3 環(huán)磷酰胺治療 成人CTX沖擊療法：10～12 mg/(kg·d)，建議使用劑量為 0.4 g，加入 5%葡萄糖鹽水 100～200 mL內(nèi)靜滴 1～2 h，連續(xù) 2 d，為1個療程。囑多飲水，勤排尿，每2～3周重復(fù)1個療程，半年后改3個月應(yīng)用1次，1年后改6個月應(yīng)用1次，累積量達(dá)150 mg/kg后停用。

1.2.4 雷公藤多甙治療 應(yīng)用時機(jī)：環(huán)磷酰胺沖擊治療間歇期，環(huán)磷酰胺等免疫抑制應(yīng)用到足量時，激素減量至接近復(fù)發(fā)量時。一般劑量：每日1 mg/kg，常規(guī)用法：每次 10 mg，每日 2～3 次，療程 3～6 個月。

1.2.5 ACEI治療 洛丁新10 mg，1～2次/d；或血壓的靶目標(biāo)值為130/80 mmHg。

1.2.6 抗凝藥治療 常規(guī)劑量，低分子肝素鈣 5 000 IU，皮下注射，1～2 次 /d。

1.3 觀察項目及療效判斷 治療前后檢測血常規(guī)、尿常規(guī)、血液生化、血凝、24 h尿蛋白定量、肝腎功能、血糖、血脂、血壓等，并觀察胃腸道反應(yīng)、皮下出血及靜脈炎、脫發(fā)、月經(jīng)紊亂等。療效判斷：治療6個月為臨床觀察點(diǎn)，按有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)判斷療效[4]。（1）完全緩解：臨床癥狀消失，尿蛋白轉(zhuǎn)陰（＜300 mg/d），血清蛋白恢復(fù)正常，腎功能正常；（2）部分緩解：尿蛋白定量較前下降50%以上，血清蛋白上升，腎功能無變化；（3）無效；尿蛋白定量下降未達(dá)到治療前的50%，或腎功能惡化。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用統(tǒng)計軟件SPSS17.0對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，治療前及治療后指標(biāo)檢驗采用配對t檢驗，P＜0.05顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效 中西醫(yī)結(jié)合六聯(lián)同步療法治療6個月后47例（94.0%）患者病情緩解，其中完全緩解38例（76.0%），部分緩解9例（18.0%），無效3例（6.0%）。

2.2 治療前后血生化指標(biāo)變化 治療后6個月，24 h尿蛋白下降，血清蛋白明顯上升，與治療前相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；血肌酐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 中西醫(yī)結(jié)合六聯(lián)同步療法治療前后生化指標(biāo)的變化 (±S)

表1 中西醫(yī)結(jié)合六聯(lián)同步療法治療前后生化指標(biāo)的變化 (±S)

注：與治療前比較，▲P ＜0.05。

時間 n24 h尿蛋白(g)血清白蛋白(g/L)血肌酐(μmol/L)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（U/L）治療前50 5.3±2.6 21.7±1.8 95.1±24.5 24.7±6.9治療后50 1.1±0.7▲ 35.2±1.2▲ 91.6±20.2 24.5±5.8

2.3 不良反應(yīng) 3例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)；4例出現(xiàn)一過性肝功能損害，保肝治療后未影響治療；1例患者尿蛋白轉(zhuǎn)陰后出現(xiàn)皮膚感染，抗生素治療后好轉(zhuǎn)；2例出現(xiàn)月經(jīng)功能紊亂。治療前后血象無明顯變化。

3 討論

IgAN是目前國內(nèi)外最常見的原發(fā)性腎小球疾病，其主要腎活檢免疫病理特征是以IgA或IgA為主的免疫球蛋白在腎小球系膜區(qū)以及毛細(xì)血管袢呈彌漫顆粒狀或團(tuán)塊狀沉積，以腎小球系膜區(qū)增生為基本組織學(xué)改變。臨床癥狀從本質(zhì)上講是一組綜合征，而其大量蛋白尿型幾乎包括了腎病綜合征的各種表現(xiàn)，本病又是導(dǎo)致腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化和終末期腎衰的常見重要病因[5]。大量蛋白尿不僅刺激腎小球系膜細(xì)胞增生和細(xì)胞外基質(zhì)的積聚，加重腎小球硬化，而且尿蛋白在腎間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤，促進(jìn)腎小管-間質(zhì)纖維化過程中發(fā)揮著重要作用[6]。大量蛋白尿持續(xù)存在或蛋白尿程度不斷加重，是預(yù)示腎功能進(jìn)行性喪失和預(yù)后不良的指征，故主張對伴有蛋白尿尤其是大量蛋白尿的IgAN患者積極進(jìn)行治療。臨床醫(yī)生必須予以重視。

激素沖擊選用甲潑尼龍，細(xì)胞毒藥物選用環(huán)磷酰胺，激素的給藥方式與目前國內(nèi)其它醫(yī)院的方式有所不同，特點(diǎn)在于激素短期沖擊、循環(huán)治療，沖擊治療后給予中劑量強(qiáng)的松口服，這樣既能在短期內(nèi)讓激素發(fā)揮作用，又能避免長期大劑量口服強(qiáng)的松，從而縮短激素對下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)的抑制時間，減少副作用的發(fā)生。而在病情緩解期的反復(fù)沖擊治療，又能有效減少復(fù)發(fā)，收到了較好的療效。

對激素治療不同階段進(jìn)行分期中醫(yī)辨證論治：激素為陽剛之品，服用劑量大、時間長，勢必導(dǎo)致陽亢，陽亢則傷陰，故常出現(xiàn)陰虛火旺之證。隨著激素劑量的變化“首劑量-減量-維持量-停用”，機(jī)體相應(yīng)出現(xiàn)“陰虛火旺-氣陰兩虛-陽虛-陰陽兩虛”的病理改變，即初期大劑量激素治療階段滋陰降火，清熱解毒，鎮(zhèn)靜安神；激素減量階段益氣養(yǎng)陰；激素維持治療階段溫腎助陽，去濁分清；而激素停止階段為防止復(fù)發(fā)，以陰陽并補(bǔ)為主，從而明顯地提高了激素療效，并減輕或避免了其副作用的產(chǎn)生，減少了激素的依賴和病情的復(fù)發(fā)。

ACEI能通過多種機(jī)制如改善腎小球內(nèi)高壓、高灌注及高濾過，及改善腎小球濾過膜選擇通透性而減少尿蛋白排泄。還能通過減少腎臟細(xì)胞外基質(zhì)蓄積(減少產(chǎn)生，促進(jìn)降解)，拮抗腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化而延緩腎損害進(jìn)展[7]。

在腎小球疾病的發(fā)病過程中，凝血和纖溶障礙起著重要作用。血漿中大分子蛋白和/或白蛋白由濾過膜漏出，尿蛋白的丟失可促進(jìn)并加重凝血障礙[8]。尤其當(dāng)腎病綜合征時低蛋白血癥可繼發(fā)肝臟代償性合成白蛋白增多，與此同時合成纖維蛋白原及凝血因子V、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ均增多，低蛋白血癥可使血小板聚集增強(qiáng)，釋放各種生物活性物質(zhì)，上述因素均參與了腎小球毛細(xì)血管內(nèi)微血栓形成，如腎內(nèi)凝血反復(fù)進(jìn)行必將導(dǎo)致腎功能減退及腎小球硬化。這提示改善高凝狀態(tài)是治療腎小球疾病和改善腎功能的有效途徑。低分子肝素治療的機(jī)制可能有：（1）低分子肝素可以緩解腎小球內(nèi)高凝狀態(tài)，阻止了腎損害的進(jìn)展；（2）低分子肝素有抑制系膜細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞增殖的作用，并抑制了纖連蛋白與膠原的產(chǎn)生，從而防止腎小球硬化；（3）低分子肝素本身帶有大量負(fù)電荷，可以補(bǔ)充腎小球基底膜，起到修復(fù)作用，減輕蛋白漏出，保護(hù)腎功能；（4）低分子肝素不會激活血小板而造成腎損害，也不會因為血小板減少而造成出血[9～10]。更重要的是它能夠預(yù)防其他血栓及栓塞并發(fā)癥的發(fā)生，確保治療的延續(xù)性。

本研究顯示，中西醫(yī)結(jié)合六聯(lián)同步療法治療IgAN IV級大量蛋白尿型患者，能明顯降低患者24 h尿蛋白，提高血漿白蛋白水平，但也出現(xiàn)了一些不良反應(yīng)，經(jīng)對癥處理后緩解，不影響患者繼續(xù)治療。綜上所述，中西醫(yī)結(jié)合六聯(lián)同步療法治療IgAN大量蛋白尿型有效率明顯高于以往普通治療，副作用無明顯增加，不失為一種有效方法，但仍需大規(guī)模臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

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