下肢深靜脈血栓形成的治療探討

司宇光 王國范 張玉杰

（北京市懷柔區(qū)中醫(yī)醫(yī)院 北京101400）

下肢深靜脈血栓形成 (deep venous thrombosis,DVT)是臨床常見病，不僅發(fā)病率高，而且其并發(fā)癥及后遺癥嚴重影響患者生存質(zhì)量及勞動能力，甚至危及生命[1～2]。近幾年隨著我國DVT發(fā)病率的不斷升高，醫(yī)療知識的深入普及和醫(yī)學影像技術(shù)發(fā)展，國內(nèi)同仁對此病的認識漸趨深刻，治療也有了長足的進步。目前治療主要是抗凝、溶栓和手術(shù)取栓，微創(chuàng)技術(shù)發(fā)展迅猛有廣闊的前景。但每種治療方法都有自身的優(yōu)勢及弊端，應該根據(jù)患者自身情況選擇適合的治療方案，以達到臨床治療效果。現(xiàn)就DVT的主要治療方法及有關(guān)問題予以探討綜述。

1 抗凝治療

抗凝治療是下肢靜脈血栓形成的基礎(chǔ)治療，可有效地抑制血栓的蔓延及復發(fā)，減少肺栓塞的發(fā)病率。常用的藥物有肝素、低分子肝素、華法林等。

1.1 肝素 肝素是從動物小腸黏膜提取的，抗凝作用比較強大，能干擾血凝過程的許多環(huán)節(jié)，在體內(nèi)外都有抗凝血作用，主要通過與抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）結(jié)合，而增強后者對活化的Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ凝血因子的抑制作用。肝素在腸道內(nèi)無生物活性，因此不能口服，給藥途徑有靜脈及皮下。肝素的劑量個體差異較大，靜脈給予肝素必須進行檢測，以確保療效和安全性。常用檢測指標為激活的部分凝血酶原時間（APTT），肝素的理想治療效果APTT是之前的1.5～2.5倍。普通肝素靜脈途徑滴注半衰期為45～60 min，需持續(xù)滴注，肝素的起始量可以一次性給予6 250 U（即50 mg），隨后根據(jù)APTT調(diào)整肝素的用量，間斷靜脈注射肝素比持續(xù)靜脈給藥有更高的出血風險[3]。出血嚴重者，應立即停藥，并應立即給予魚精蛋白按1:1比例中和，即1 mg魚精蛋白中和1 mg肝素，靜脈注射，一次魚精蛋白用量不能超過50 mg。大出血或肝素引起的血小板減少是肝素應用的禁忌證，特別是近10 d內(nèi)，而相對禁忌證有懷疑肝素引起的血小板減少、出血性疾病或出血傾向、嚴重心肝腎功能不全、亞急性心內(nèi)膜炎、活動性潰瘍、腦出血、惡性高血壓、手術(shù)后、妊娠及分娩后、活動性肺結(jié)核伴有空洞形成及惡病質(zhì)。

1.2 低分子肝素 低分子肝素是一種由普通肝素經(jīng)控制解聚而得的肝素黏多糖短鏈，具有較強的AT-Ⅲ依賴性抗凝血因子Xa活性，生物利用度比普通肝素高，皮下注射生物利用度達到100%，抗凝血因子Xa半衰期為3.5～4 h，低分子肝素比普通肝素的藥物動力學和生物效應具有更好的預測性。低分子肝素的療效和風險與普通肝素相當，而且使用簡便，無需常規(guī)檢測，降低醫(yī)療費用，在抗凝治療中可作為首選[4]。低分子肝素根據(jù)體重調(diào)節(jié)劑量，一般每日5 000～6 000 U，皮下注射，每日2次。低分子肝素與血小板的結(jié)合減少，肝素誘導的血小板減少癥的發(fā)生率下降，但仍應每2～4天檢測血小板數(shù)目。其主要通過腎臟代謝，對腎功能不全病人或者孕婦慎用，腎功能不全病人合并DVT仍建議使用靜脈肝素點滴。

1.3 華法林 華法林是維生素K拮抗劑，在肝臟內(nèi)競爭抑制維生素K依賴性凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）的生成，從而抑制體內(nèi)的凝血過程，同時也抑制維生素K依賴的抗凝血因子蛋白C、蛋白S。華法林對防止復發(fā)性的DVT非常有效，檢測標準是凝血酶原時間和INR。但華法林的個體差異性很大，從開始使用到維持量需要2周時間，維持最小劑量可從1 mg到6 mg甚至更多，建議用量：第1天6.0 mg，第2 天 4.5 mg，第 3 天 3.0 mg，頓服[5]。應監(jiān)測 APTT，根據(jù)結(jié)果調(diào)整用量，使INR維持在2～3，開始使用華法林需要與肝素類同用，待INR監(jiān)測結(jié)果大于2，華法林發(fā)揮抗凝作用后停用肝素類藥物。長期應用華法林的主要不良反應是出血，發(fā)生率約4%[6]，可用輸新鮮血液或者維生素K等方法對抗，另有軟組織壞死，如乳房、臀部等處，但較少見[7]。

其他常用抗凝藥物有水蛭素，其對凝血酶有直接抑制作用，具有較強的抗凝、抗血栓作用，可應用于“肝素誘導的血小板減少癥”及肝素抵抗患者。另有達吡加群、阿甲曲班、比伐盧定等抗凝藥物，其中Stuart J等采用大宗雙盲對照觀察證實達吡加群對比華法林具有相似的或者更低的腦梗塞及血管栓塞，出血發(fā)生率更低，但同時患者費用也較高[8]。

2 溶栓治療

溶栓治療適用于無溶栓禁忌患者，特別是不適或者不能耐受手術(shù)的患者，可以迅速減輕血管阻塞，從而作為DVT的治療措施之一。但溶栓治療增加出血的危險，自20世紀80年代開始便有學者對溶栓治療和單純治療DVT的療效對比，確立了溶栓治療為急性DVT和PE的基本治療辦法，20世紀90年代，又提出了導管溶栓，具有更高效、安全、便捷的療效。溶栓作為DVT的治療方法，主要途徑有經(jīng)外周靜脈溶栓和導管灌注溶栓。

2.1 外周靜脈途徑給藥溶栓 經(jīng)外周靜脈途徑全身給藥是美國食品藥品管理局批準的唯一溶栓方案，國內(nèi)也大多采用此法。常采用上肢手背靜脈網(wǎng)靜脈通道，使溶栓藥物進入血液循環(huán)達到治療目的。由于溶栓藥物進入血液循環(huán)后在深靜脈血栓部位的有效濃度明顯降低，使治療效果也同時降低。而且尿激酶的半衰期僅有16 min，并經(jīng)過肝臟代謝，進入深靜脈血栓部位更少。經(jīng)患肢遠端淺靜脈給藥，輔以近段淺靜脈局部壓迫，使溶栓藥物通過患肢的交通靜脈進入深靜脈，直接作用于血栓表面，具有距離近、時間短、濃度高的優(yōu)點，溶栓效果較其他部位好[9～10]。經(jīng)外周靜脈給藥，操作簡單，溶栓時間窗為7 d[11]，但對于陳舊的、機化的血栓效果不佳。外周靜脈途徑溶栓能部分消除新鮮血栓，降低肺栓塞（Pulmonary embolism，PE）及血栓形成后綜合征（Post-thrombotic syndrome，PTS），一項對 223例病人的回顧性研究表明，外周靜脈途徑溶栓后PTS發(fā)生率為14%，單純接受抗凝治療者PTS發(fā)生率高達43%[12]，可見外周靜脈溶栓治療的遠期療效明顯優(yōu)于單純抗凝。然而該途徑溶栓的缺點是：溶栓藥物與血栓接觸面積有限，因而溶栓不全面，尤其對完全堵塞血管的血栓，其溶解率不足10%，易復發(fā)，PTS的發(fā)生率仍很高。且患者治療時間長，花費高，易引起顱內(nèi)及腹膜后出血等，病人耐受性差。

2.2 導管溶栓 導管溶栓（CDT）是將溶栓導管直接插入到血栓中，溶栓藥物經(jīng)導管持續(xù)泵入，使局部維持較高藥物濃度。多項研究證實CDT具有很好療效[12～14]，Enden T等進行的一項開放的多中心隨機對照試驗表明，聯(lián)合CDT與單用抗凝治療相比，能將髂股DVT患者6個月的髂股靜脈通暢率從36%提升至64%[13]。導管溶栓與全身溶栓相比具有一定的優(yōu)勢，一方面可以減少藥物的灌注時間，達到降低出現(xiàn)全身纖溶狀態(tài)、減少出血并發(fā)癥的目的，另一方面可以提高藥物的溶栓效率，增加溶栓藥物和血栓接觸面積，提高病變局部的藥物濃度，快速開放受阻的靜脈，從而避免肢體壞疽等嚴重的并發(fā)癥[15]，同時最大限度地保全深靜脈瓣膜的功能，改善靜脈回流以降低靜脈壓，緩解脹痛及水腫癥狀，降低PTS的發(fā)生率。美國放射介入?yún)f(xié)會（SR）制定的CDT適應證：急性髂股靜脈血栓形成者，癥狀明顯的急性股腘靜脈血栓形成者（但其療效不如髂股靜脈血栓病人顯著），急性或者亞急性下腔靜脈血栓形成者（推薦置入下腔靜脈濾器后再行CDT）。常用的穿刺途徑有：（1）經(jīng)患側(cè)腘靜脈通路，推薦在B超下穿刺置管。（2）經(jīng)健側(cè)股靜脈通路，缺點是溶栓后可導致穿刺點周圍出血，逆行穿刺容易導致靜脈瓣膜的破壞。（3）經(jīng)脛前、脛后靜脈通路，但操作難度大，可在超聲引導下穿刺置管。一般采用經(jīng)患側(cè)腘靜脈通路[16]，如果腘靜脈阻塞，可在超聲引導下經(jīng)脛后靜脈穿刺置入，這樣可以最大程度恢復腘靜脈通暢，在急性靜脈血栓被清除后可提供最佳的髂股靜脈系統(tǒng)靜脈流量。

2.3 常用溶栓藥物 傳統(tǒng)藥物主要有第一代溶栓藥物如鏈激酶（SK）、尿激酶（UK），第二代溶栓藥物主要是組織型纖溶酶原激活劑（tPA）。這些藥物療效肯定，但SK具有抗原性，容易引發(fā)變態(tài)反應和全身纖溶亢進。目前最常用的是UK，可通過激活纖溶酶原變成纖溶酶而溶解血栓，特點是無抗原性，但選擇性較差，仍會誘發(fā)全身纖溶狀態(tài)。tPA在纖維蛋白存在的條件下激活纖溶酶原變成纖溶酶，進而溶解血栓，具有一定的纖維蛋白特異性，抗原性小，誘發(fā)全身纖溶狀態(tài)作用小，但其半衰期短，需持續(xù)大量給藥，仍可引起全身性出血，且費用昂貴。另有瑞替普酶、蘭替普酶等新型溶栓藥物，臨床應用少。

3 手術(shù)取栓

手術(shù)靜脈取栓主要用于早期近段DVT，能夠一次盡可能地取出血栓，及時緩解肢體遠端靜脈高壓，迅速恢復血流，減輕血栓對血管壁的刺激，緩解靜脈壁水腫及炎癥反應，減少PTS的發(fā)生。有學者認為手術(shù)取栓能促進靜脈瓣膜功能恢復和通暢度，故而遠期療效明顯優(yōu)于非手術(shù)治療[17]。常用的術(shù)式有：經(jīng)股靜脈切開取栓術(shù)，經(jīng)腘股靜脈順行取栓術(shù)，經(jīng)股部切口擠壓下肢聯(lián)合導管取栓，如果術(shù)中造影提示左髂靜脈狹窄，可行手術(shù)取栓聯(lián)合腔內(nèi)治療。葉志東等[18]經(jīng)股靜脈切開，近段以Fogarty取栓導管取栓后造影提示髂靜脈狹窄行自膨式支架置入，遠端手法擠壓排出血栓，共治療15例，臨床效果滿意。隨時間延長，血栓會與管壁粘連機化，手術(shù)取栓會破壞靜脈內(nèi)膜及瓣膜，故手術(shù)取栓時間不應超過5 d。較嚴重的髂股靜脈血栓容易出現(xiàn)股青腫，應盡早手術(shù)取栓以挽救患肢[3]，術(shù)后輔以抗凝、祛聚，也結(jié)合介入置管的方法。國內(nèi)尚無手術(shù)與非手術(shù)臨床隨機對照試驗，對于預期療效，目前多數(shù)為觀察性病例分析。隨著介入治療技術(shù)的發(fā)展，導管溶栓與取栓術(shù)有相近的通暢率，而且創(chuàng)傷小，相比較導管溶栓更具有優(yōu)勢。

4 下腔靜脈濾器

下腔靜脈濾器可以預防和減少肺栓塞的發(fā)生。國內(nèi)報道[19]下肢靜脈血栓形成后PE發(fā)生率高達45%，濾器置入后在充分抗凝時可使血栓脫落而導致的致死性PE發(fā)生率在1%以下[20]。濾器可分為永久性濾器、臨時性濾器和可回收濾器，目前常用的濾器有 Greenfield濾器、Vena Tach濾器、Bird’s-Nest濾器、Simon Nition濾器等，而以改良的Greenfield濾器應用最為廣泛。永久性濾器置入體內(nèi)后長期存放，理論上不需要取出，實際上濾器放置久了，會出現(xiàn)很多并發(fā)癥，如：濾器移位、下腔靜脈阻塞等，失去其應有的價值。臨時性濾器用于短期置入，一般在10～15 d取出，缺點是難以滿足治療的需要。可回收濾器可以不借助連接裝置而自身穩(wěn)定于下腔靜脈，目前的“可回收時間窗”只能在濾器與靜脈壁連接處完全上皮化后很短時間內(nèi)才能實現(xiàn)，超過該時間窗后，可以按永久性濾器保留?，F(xiàn)在比較認同的腔靜脈濾器適應證：抗凝治療有禁忌或者有并發(fā)癥的近段DVT患者，充分抗凝治療情況下反復發(fā)作的血栓栓塞，肝素誘發(fā)性血小板減少綜合征，反復肺栓塞發(fā)作合并肺動脈高壓，行肺動脈手術(shù)取栓和內(nèi)膜剝脫時同時應用[3]。南非2003腔內(nèi)血管外科會議建議的指征：（1）存在抗凝、溶栓禁忌證；（2）溶栓并發(fā)癥；（3）抗凝失??；（4）預防肺動脈栓塞[21]。下腔靜脈濾器主要的并發(fā)癥是：穿刺部位血腫，深靜脈及下腔靜脈血栓形成，下腔靜脈壁穿通，濾器移位、位置不當及濾器張開不全等。濾器可以預防PE的發(fā)生，但增加DVT發(fā)生，不能降低遠期生存率[22]。因此嚴格掌握腔靜脈濾器置入的指征，選擇合適的DVT患者進行濾器置入術(shù)，可以減少患者的經(jīng)濟負擔及降低肺動脈栓塞的發(fā)病率。

綜上所述，下肢深靜脈血栓形成作為臨床上常見病，病人的各自情況不同，治療方法也多種多樣，每一種方法都有自身的優(yōu)勢，也有自身的適應證，因而針對病人個體選擇合適的方法是關(guān)鍵。下肢深靜脈血栓是多學科的問題，在治療方面仍有不同看法，這需要進行多學科大量前瞻性的臨床研究加以解決。

[1]White RH.The epidemiology of venous thromboembolism[J].Circulation，2003,107(Suppl):14-18

[2]Meissner MH,Wakefild TW,Ascher E,et al.Acute venous disease：venous thrombosis and venous trauma [J].J Vasc Surg,2007,46(Suppl):25-53

[3]中華醫(yī)學會外科學分會血管外科學組.深靜脈血栓形成的診斷和治療指南[J].中華普通外科雜志,2008,23(3):235-238

[4]Harenberg J.Fixed-dose versus adjusted-dose low molecular weight heparin for the initial treatment of patients with deep venous thrombosis[J].Curr Opin Pulm Med,2002,8(5):383-388

[5]董國祥.深靜脈血栓形成的抗凝療法和注意事項[J].中華全科醫(yī)師雜志,2008,7(6):366-388

[6]Levine MN,Raskob G,Landefeld S,et al.Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment[J].Chest,2001,119(Suppl):108-121

[7]Zhan C,Correa-de-Araujo R,Bierman AS,et al.Suboptimal prescribing in elderly outpatients:potentially harmful drug-drug and drug-disease combinations[J].J Am Geriatr Soc,2005,53(2):262-267

[8]Connolly SJ,Ezekowitz MD,Yusuf S,et al.Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med,2009,361(12):1 139-1 151

[9]曾昕明,王鵬程,趙軍.經(jīng)足背靜脈加壓溶栓治療下肢深靜脈血栓形成[J].當代醫(yī)學,2008,13(8):26-27

[10]趙永進.不同途徑輸注尿激酶治療下肢深靜脈血栓形成[J].衛(wèi)生職業(yè)教育,2005,23(22):106-107

[11]莊金滿,趙軍.下肢深靜脈血栓形成的治療[J].中國微創(chuàng)外科雜志,2008,14(4):26-27

[12]Kim HS,Patra A,Paxton BE,et al.Catheter-directed thrombolysis with percutaneous rheolytic thrombectomy versus thrombolysis alone in upper and lower extremity deep vein thrombosis[J].Cardiovasc Intervent Radiol,2006,29(6):1 003-1 007

[13]Enden T,Klow NE,Sandvik L,et al.Catheter-directed thrombolysis vs anticoagulant therapy alone in deep vein thrombosis:results of an open randomized,controlled trial reporting on short-term patency[J].J Thromb Haemost,2009,7(8):1 268-1 275

[14]Sillesen H,Just S,Jorgensen M,et al.Catheter directed thrombolysis for treatment of ilio-femoral deep venous thrombosis is durable,preserves venous valve function and may prevent chronic venous insufficiency[J].Eur J Vasc Endovasc Surg,2005,30(5):556-562

[15]侯玉芬,郝清智.下肢深靜脈血栓形成相關(guān)問題的探討[J].中國中西醫(yī)結(jié)合外科雜志,2010,16(2):251-252

[16]Sharafuddin MJ,Sun S,Hoballah JJ,et al.Endovascular management of venous thromhotic and occlusive diseases of the lower extremities[J].J Vasc Interv Radiol,2003,14(4):405-423

[17]Kanphausen M,Barbera L,Mumme A,et al.Clinical and functional result after transfemoral thrombectomy for iliofemoral deep venous thrombosis:A 5-year-follow-up [J].Zentralbl Chir,2005,130(5):454-461

[18]葉志東,劉鵬,王非,等.手術(shù)取栓聯(lián)合腔內(nèi)介入治療急性深靜脈血栓的臨床分析[J].中華外科雜志,2011,49(6):507-510

[19]張福先,金英姬,馬佐田,等.肢體靜脈血栓形成與肺動脈栓塞的關(guān)系探討[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2009,23(9):531-533

[20]Hann CL,Streiff MB.The role of vena caval filter in the management of venous thromboembolism[J].Blood Rev,2005,19(4):179-202

[21]Van Marle IC,Veller M,Scholz L,etal.Guidelines for the endovascular treatment of peripheral vascular disease[J].S Afr Med,J 2005,95(7 Pt 2):519-526

[22]PREPIC Study Group.Eight-yearfollow-up ofpatienswith permanent vena cava filters in the prevertion of pulmonary embolism：PREPIC（Prevention du Risque d'Embolie Pulmonaire par Interruption Cave）randomized study[J].Circulation,2005,112(3):416-422