非酒精性脂肪肝與冠心病發(fā)病的關(guān)系及可能機(jī)制

岳冬梅 劉 龍 王凌燕 (上海交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院崇明分院心內(nèi)科，上海 20250)

有學(xué)者發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪肝病人合并冠狀動(dòng)脈性心臟病(CHD)比例高于其他人群，其中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高的患者冠狀動(dòng)脈硬化程度重于ALT正常者。非酒精性脂肪肝及ALT與CHD發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系得到了國(guó)內(nèi)外心血管醫(yī)生的關(guān)注，部分研究結(jié)果提示非酒精性脂肪肝患者CHD的發(fā)病率、死亡率升高;ALT升高和CHD相對(duì)危險(xiǎn)度呈正相關(guān);但研究結(jié)果不盡相同。因此，本文旨在進(jìn)一步探討非酒精性脂肪肝和CHD的關(guān)系、發(fā)病機(jī)制及血清ALT對(duì)CHD發(fā)生、發(fā)展的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象與分組 觀察組:選擇2009年2月至2011年2月我院和吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院住院診斷為非酒精性脂肪肝的患者105例，其中男55例，女 50例，年齡 35～65〔平均(51.3±10.3)〕歲;對(duì)照組:選自我院和吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院體檢中心的健康人群95例，其中男49例，女46例，年齡在35～65〔平均(50.4±10.4)〕歲。根據(jù)血清ALT水平將觀察組分為二個(gè)亞組，ALT＞40 IU/L組50例;ALT＜40 IU/L組55例。有下列情況之一者排除本試驗(yàn):(1)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素者;(2)既往有病毒性肝炎、藥物性肝炎、血吸蟲性肝病等肝臟病史;(3)其他可導(dǎo)致脂肪肝的特定疾病(如肝豆?fàn)詈俗冃缘?;(4)飲酒折乙醇量＞140 g/w(女性＞70 g/w);(5)嚴(yán)重的肝、腎衰竭及肺、腦器質(zhì)性疾病;(6)近期有創(chuàng)傷、手術(shù)、感染史者;(7)患有惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病者。觀察組與對(duì)照組年齡、性別、吸煙史、高血壓患病率比較無(wú)顯著性差異(P＞0.05);但觀察組CHD患病率高于對(duì)照組(P＜0.05)，ALT＞40 IU組CHD患病率高于ALT＜40 IU組(P＜0.05)。見表1。

1.2 觀察指標(biāo)與研究方法

1.2.1 一般資料 通過詢問病史及體格檢查采集一般資料。①吸煙史:吸煙陽(yáng)性定義為吸煙指數(shù)(支/d×吸煙年數(shù))≥100。②酗酒史:酗酒陽(yáng)性定義為飲酒指數(shù)(g/d×飲酒年數(shù))≥150。③血壓:使用標(biāo)準(zhǔn)臺(tái)式汞柱血壓計(jì)，以患者休息15 min后取坐位測(cè)量3次的平均收縮壓與舒張壓為準(zhǔn)，以Korotkoff第一期為收縮壓，第五期為舒張壓。按1999年WHO/ISH高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn):高血壓為收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg。

表1 研究對(duì)象的一般資料〔n(%)〕

1.2.2 生化指標(biāo)檢測(cè) 血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDLC)、血清載脂蛋白A1(Apo A1)、血清載脂蛋白B(Apo B)、血清ALT、血清草氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、血尿酸(UA)、空腹血糖(Glu):應(yīng)用美國(guó)BECKMAN SYNCHRON LX20全自動(dòng)生化分析儀，采用免疫比濁法測(cè)定，所用試劑盒均購(gòu)自美國(guó)BECKMAN公司。所用血清標(biāo)本采自入選人員空腹12 h清晨肘靜脈血5 ml，即刻于4℃、3 000 r/min離心15 min，分離血清置 Eppendorf管，－20℃冰箱中冰凍保存待用，全部標(biāo)本于試驗(yàn)時(shí)一批測(cè)定，以減少批間差異。

1.2.3 應(yīng)用彩色多普勒超聲儀檢測(cè)患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT) 采用美國(guó)GE公司vivid7型彩色多普勒超聲診斷儀。受試者仰臥，掃查左、右頸總、頸內(nèi)、頸外動(dòng)脈，取舒張末期測(cè)量管腔內(nèi)膜界面的前緣到中層-外膜界面前緣的垂直距離作為IMT。分別測(cè)量左、右頸總動(dòng)脈遠(yuǎn)端分叉1 cm處、頸內(nèi)動(dòng)脈起始端、頸動(dòng)脈竇部IMT值3次，取其平均值。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊診斷標(biāo)準(zhǔn):局限向管腔內(nèi)突出IMT＞1.2 mm的突起。

1.2.4 應(yīng)用彩色多普勒超聲儀診斷非酒精性脂肪肝 采用美國(guó)GE公司vivid7型彩色多普勒超聲診斷儀。非酒精性脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)采用中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝學(xué)組制定的“非酒精性脂肪肝臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)”。診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)無(wú)飲酒史或飲酒折合乙醇量＜140 g/w(女性＜70 g/w);(2)除外病毒性肝炎、

藥物性肝病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝病等可?dǎo)致脂肪肝的特定疾病;(3)腹部超聲有以下表現(xiàn)中的兩項(xiàng):①肝臟近場(chǎng)回聲彌漫性增強(qiáng)(“明亮肝”)，回聲強(qiáng)于腎臟;②肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清;③肝臟遠(yuǎn)場(chǎng)回聲逐漸衰減。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS14.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 觀察組與對(duì)照組血脂、Glu水平比較 觀察組TC、TG、LDL-C、空腹 Glu、血尿酸水平明顯高于對(duì)照組(P＜0.05);HDL-C明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)。ALT＞40 IU/L組血尿酸水平明顯高于 ALT＜40 IU/L組(P＜0.01);血清 TC、TG、LDL-C、Apo B、空腹Glu水平有增高趨勢(shì)，HDL-C、Apo A1水平低于ALT＜40 IU/L組，但無(wú)差別(P＞0.05)。見表2。

表2 各組血脂、血糖水平比較(±s)

表2 各組血脂、血糖水平比較(±s)

與對(duì)照組比較:1)P＜0.01;與ALT＜40 IU/L組比較:2)P＜0.05;下表同

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2.2 血清ALT水平與TG的相關(guān)性 ALT水平與TG水平呈正相關(guān)(r=0.166，P ＜0.05)。

2.3 觀察組與對(duì)照組IMT、頸動(dòng)脈斑塊數(shù)目及頸動(dòng)脈斑塊檢出率比較 觀察組與對(duì)照組以及ALT＞40 IU/L組與ALT＜40 IU/L組相比，IMT、頸動(dòng)脈斑塊數(shù)目、頸動(dòng)脈斑塊檢出率、均有顯著性差異(P＜0.05)。見表3。

表3 IMT、頸動(dòng)脈斑塊數(shù)目及頸動(dòng)脈斑塊檢出率比較(±s)

表3 IMT、頸動(dòng)脈斑塊數(shù)目及頸動(dòng)脈斑塊檢出率比較(±s)

組別 n IMT(mm)頸動(dòng)脈斑塊數(shù)目頸動(dòng)脈斑塊檢出率(%)觀察組105 ALT＞40 IU/L組 50 1.27±0.061)2) 2.23±1.351)2) 79.21)2)ALT＜40 IU/L組 55 0.75±0.031) 1.67±1.421) 68.41)對(duì)照組95 0.29±0.03 1.30±1.56 55.4

3 討論

隨著CHD病因?qū)W研究的深入，除了傳統(tǒng)的CHD危險(xiǎn)因素如年齡、性別、高血壓、糖尿病、血脂異常等因素外，炎癥反應(yīng)、呼吸道感染、攝入咖啡、空氣污染、高尿酸血癥、高同型半胱氨酸血癥等也是CHD新近認(rèn)同的危險(xiǎn)因素。Jepsen等〔1〕認(rèn)為非酒精性脂肪肝是不依賴于CHD傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Ekstedt等〔2〕指出非酒精性脂肪肝患者生存時(shí)間縮短，其CHD死亡率增高。Targher等〔3〕也指出ALT水平不依賴于非酒精性脂肪肝及代謝綜合征，與CHD獨(dú)立相關(guān)，可以作為預(yù)測(cè)CHD的危險(xiǎn)因子。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示非酒精性脂肪肝與AS發(fā)生有關(guān)，而ALT升高可以評(píng)價(jià)AS的嚴(yán)重程度。非酒精性脂肪肝患者中存在多種AS發(fā)病的危險(xiǎn)因素，而其中ALT升高患者嚴(yán)重程度更加明顯:(1)血脂異常。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出非酒精性脂肪肝組患者TC、TG、LDL-C、Apo B這些促AS的血脂水平均高于對(duì)照組，而保護(hù)性血脂HDL-C、Apo A1、Apo A1/Apo B值則低于對(duì)照組，并且ALT升高組有更嚴(yán)重的血脂紊亂。與Musso等〔4〕研究類似，提示非酒精性脂肪肝通過異常脂蛋白代謝而加重AS。(2)高尿酸血癥。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示非酒精性脂肪肝組與對(duì)照組相比血尿酸水平升高，ALT升高組血尿酸水平高于ALT正常組。有試驗(yàn)證實(shí)人類AS斑塊中有較高的UA，說明UA在AS形成過程中有直接作用〔5〕。高UA血癥通過以下機(jī)制對(duì)AS產(chǎn)生影響:①血UA水平達(dá)到一定濃度時(shí)可析出結(jié)晶，于血管壁上沉積而損傷動(dòng)脈內(nèi)膜、刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增生及脂類在內(nèi)壁沉積，進(jìn)一步誘發(fā)和加重動(dòng)脈硬化。②高UA血癥可以增加血小板的聚集，促進(jìn)血管內(nèi)血栓形成。③UA升高參與炎癥反應(yīng)。已證實(shí)血UA水平增高與內(nèi)皮細(xì)胞功能、炎癥因子、NO合酶(NOS)通路及氧化應(yīng)激狀態(tài)有相關(guān)性，UA結(jié)晶可誘發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致心血管事件發(fā)生率明顯升高〔6，7〕。(3)高血糖。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出非酒精性脂肪肝組血糖水平高于對(duì)照組，ALT升高組血糖水平高于ALT正常組。Selvin等〔8〕的研究結(jié)果認(rèn)為血糖和糖化血紅蛋白水平的高低與主要的心血管事件密切相關(guān)。高血糖狀態(tài)可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，使血小板活性增強(qiáng)，并加重蛋白質(zhì)及脂質(zhì)代謝異常，使血液呈高凝、高黏度狀態(tài)，氧自由基增多，促進(jìn)AS形成。另外，高血糖影響心臟自主神經(jīng)功能，使大血管血供下降;還可使血管外周間質(zhì)中膠原蛋白堆積，血管壁纖維化、血流彌散受阻，影響微循環(huán)狀態(tài)，使心肌細(xì)胞長(zhǎng)期處于缺血缺氧狀態(tài)。與血糖正常的人群相比，2型糖尿病患者是心血管事件及死亡的高?；颊?。

非酒精性脂肪肝與AS之間可能的發(fā)病機(jī)制分析如下:(1)炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激。非酒精性脂肪肝患者體內(nèi)反應(yīng)性氧簇(ROS)產(chǎn)生過多，ROS通過以下途徑促進(jìn)AS的發(fā)生、發(fā)展:①內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)。ROS產(chǎn)生增加可使動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞膜穩(wěn)定性及通透性平衡失調(diào)、炎癥因子表達(dá)增加，并影響內(nèi)分泌及旁分泌功能、血管舒縮功能及抗血栓形成功能，產(chǎn)生血管重構(gòu)等反應(yīng)〔9〕。ROS還破壞內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與凋亡平衡，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。ROS導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增殖與凋亡的失衡，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞生成障礙。② 影響血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)增殖〔10〕。③對(duì)TC、LDL、VLDL等脂質(zhì)成分的過氧化作用。氧化后的脂質(zhì)成分包括膽固醇、ox-LDL、ox-VLDL，進(jìn)一步損傷血管內(nèi)皮，通過產(chǎn)生趨化因子、刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖、炎癥因子表達(dá)增加等影響AS的形成和進(jìn)展。(2)免疫反應(yīng)。血管粥樣硬化斑塊內(nèi)存在包括支原體、巨細(xì)胞病毒及肝炎病毒等感染，感染的病原體通過直接對(duì)血管內(nèi)皮損傷和釋放毒素及熱休克蛋白誘發(fā)及加劇血管原位免疫反應(yīng)，導(dǎo)致粥樣斑塊形成。而AS斑塊的形成中有巨噬細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，且有抗原抗體表達(dá)，它們協(xié)調(diào)細(xì)胞間的相互作用并調(diào)節(jié)血管功能。另外，各種免疫因素，可通過表達(dá)多種黏附分子而誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能促使病變進(jìn)展。(3)胰島素抵抗、脂肪源性激素、肝細(xì)胞功能改變等也可能是非酒精性脂肪肝促進(jìn)AS的機(jī)制之一。

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