欖香烯注射液聯(lián)合放療治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的療效及對(duì)血清基質(zhì)金屬蛋白酶-2和-9的影響

肖震宇 劉華峰 鄧江華 (贛州市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江西 贛州 341000)

肺癌腦轉(zhuǎn)移是一個(gè)重要不良預(yù)后因素〔1〕。目前肺癌腦轉(zhuǎn)移總體治療效果欠佳，臨床尋找更為有效的治療手段對(duì)改善生存率至關(guān)重要。研究顯示基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2和-9是腫瘤進(jìn)展重要指標(biāo)，也可有效地監(jiān)測(cè)治療效果〔2，3〕。本文觀察肺癌腦轉(zhuǎn)移患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用欖香烯注射液的療效及對(duì)血清中MMP-2和-9的影響。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 2009年1月1日至2011年12月31日我科經(jīng)臨床和病理學(xué)確診肺癌腦轉(zhuǎn)移患者88例，其中男56例，女32例，年齡37～68(平均44.3)歲。病理類型:鱗癌24例，腺癌39例，小細(xì)胞癌25例。隨機(jī)分為觀察組44例，其中男28例，女16例，年齡37～68(平均44.2)歲。對(duì)照組44例，其中男28例，女16例，年齡37～68(平均44.5)歲。兩組一般臨床特征無明顯差別，具有可比性。排除標(biāo)準(zhǔn):①診斷不明確;②臨床資料不完整;③伴有其他系統(tǒng)惡性腫瘤。

1.2 治療方法 對(duì)照組采用3D-CRT技術(shù)行顱內(nèi)病灶放療。勾畫脊髓、腦干、晶體、眼球、視神經(jīng)等及腫瘤大體體積(GTV)、臨床靶體積 (CTV)及計(jì)劃靶體積 (PTV)。劑量為2.0 Gy/次，5次/w，總量為50～60 Gy，95%的等劑量曲線包括PTV，脊髓、腦干等危及器官均在安全劑量范圍內(nèi)，放療期間給予糖皮質(zhì)激素和 (或)甘露醇等對(duì)癥支持治療。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)加用欖香烯注射液600 mg/d，直至放療結(jié)束。

1.3 MMP-2和-9的檢測(cè) 均于治療前后的次日清晨抽取空腹靜脈血。MMP-2和-9檢測(cè)應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)。

1.4 近期療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 放療后1～3個(gè)月復(fù)查頭顱MRI。根據(jù)WHO實(shí)體瘤療效判斷標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解 (CR):病灶完全消失;部分緩解 (PR):病灶體積縮小50%以上;穩(wěn)定(SD):病灶體積縮小不到50%或增大25%以下;進(jìn)展(PD):病灶體積增大25%以上或出現(xiàn)新病灶。CR+PR計(jì)為有效，計(jì)算總有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行 χ2或t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組癥狀或體征改善率比較 兩組均完成預(yù)定治療及隨訪。觀察組39例有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或體征，治療后34例改善，對(duì)照組38例，治療后26例改善。觀察組改善率(87.18%)明顯高于對(duì)照組(68.42%)(χ2=3.936 7，P=0.047 2)。

2.2 兩組近期療效比較 觀察組總有效率(81.82%，CR 12例、PR 24例、SD 6例、PD 2例)明顯高于對(duì)照組(59.09%，CR 8例、PR 18例、SD 和 PD 各9例)(χ2=5.459 1，P=0.019 5)。

2.3 毒副反應(yīng) 88例患者均未出現(xiàn)Ⅲ級(jí)以上毒副反應(yīng)，輕度毒副反應(yīng)經(jīng)積極對(duì)癥支持治療后緩解。

2.4 兩組治療前、后血清中MMP-2和-9表達(dá)差別比較 兩組治療后血清中MMP-2和-9均有明顯下降，但是觀察組血清中MMP-2和-9下降值明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組治療前、后血清MMP-2和-9變化比較(n=44，ng/L)

3 討論

肺癌腦轉(zhuǎn)移過程中，機(jī)體基因和蛋白均發(fā)生明顯變化，其中MMP表現(xiàn)尤其突出。MMP家族是一類由正常組織細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞合成、分泌并必須依賴金屬鋅離子存在而獲得催化活性的鋅金屬蛋白酶超家族的一個(gè)亞族，主要參與細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)代謝，其表達(dá)受細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、激素、細(xì)胞形態(tài)改變等因素調(diào)節(jié)〔4〕。MMP-2、-9為其重要成員，也稱為明膠酶，在體內(nèi)可由多種細(xì)胞分泌，常常以酶原形式合成和釋放，MMP-2、-9激活后主要降解Ⅳ型膠原、纖維粘連蛋白、彈性蛋白等ECM成分，并參與組織重塑及傷口愈合等過程〔5，6〕。在病理情況下，MMP-2和-9一方面通過降解基底膜和包繞腫瘤的基質(zhì)，突破基質(zhì)屏障，促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移，另一方面對(duì)其他因子也進(jìn)行調(diào)節(jié)，形成多元性生物學(xué)行為。

由于機(jī)體血腦屏障的存在，肺癌腦轉(zhuǎn)移患者藥物治療效果不佳，臨床主要采取放療控制腦轉(zhuǎn)移病灶，且療效并不十分顯著。欖香烯注射液是以從姜科植物溫莪術(shù)中經(jīng)減壓蒸餾提取的以半萜類化合物β-欖香烯為主要成分的國(guó)家二類抗腫瘤藥?，F(xiàn)有的臨床實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明:欖香烯具有抗腫瘤譜廣，毒副反應(yīng)少，能通過血腦屏障的優(yōu)點(diǎn)〔7〕。王麗華等〔8〕研究表明欖香烯注射液對(duì)肺癌有一定療效。欖香烯注射液對(duì)機(jī)體血清中MMP-2和-9均有明顯下調(diào)作用，由于二者對(duì)腫瘤進(jìn)展有重要促進(jìn)作用〔9〕，尤其是對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，因此提示欖香烯注射液對(duì)抑制由MMP-2和-9介導(dǎo)的轉(zhuǎn)移過程有重要抑制作用，進(jìn)而抑制由MMP-2和-9引發(fā)機(jī)體調(diào)節(jié)通路的阻斷。欖香烯注射液能有效通過血腦屏障，因此效果良好，由于其低毒的特征，因此聯(lián)合放療治療肺癌腦轉(zhuǎn)移病灶的療效顯著，比單純用放療具有更好的癥狀改善率和近期療效。

1 石安輝，朱廣迎，余 榮，等.非小細(xì)胞肺癌伴腦轉(zhuǎn)移放療療效分析〔J〕.中華腫瘤雜志，2007;29(7):545-8.

2 張峻青，張賀龍，馮英明，等.肺癌特異性腦轉(zhuǎn)移細(xì)胞的生物學(xué)特性及 VEGF、MMP-9的表達(dá)和意義〔J〕.腫瘤，2007;27(8):595-7.

3 劉愛東，龐久玲，郭紅輝.基質(zhì)金屬蛋白酶-9在胃癌中的表達(dá)及意義〔J〕.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011;20(18):2226-7.

4 Im I，Park KR，Kim SM，et al.The butanol fraction of guava(Psidium cattleianum Sabine)leaf extract suppresses MMP-2 and MMP-9 expression and activity through the suppression of the ERK1/2 MAPK signaling pathway〔J〕.Nutr Cancer，2012;64(2):255-66.

5 Wang XY，Wang Y，Liu HC.Tamoxifen lowers the MMP-9/TIMP-1 ratio and inhibits the invasion capacity of ER-positive non-small cell lung cancer cells〔J〕.Biomed Pharmacother，2011;65(7):525-8.

6 劉愛東，龐久玲，劉士生.胃癌中基質(zhì)金屬蛋白酶-9和CD105表達(dá)關(guān)系的研究〔J〕.中國(guó)老年學(xué)雜志，2009;29(7):886-7.

7 鄒麗娟，李 杰，于麗敏，等.δ-欖香烯抗癌作用與誘發(fā)腫瘤凋亡的研究〔J〕.大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，1998;20(2):9-12.

8 王麗華，沈 芳.欖香烯乳劑聯(lián)合NP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察〔J〕.中國(guó)腫瘤臨床，2010;20(7):547-50.

9 Zheng S，Chang Y，Hodges KB，et al.Expression of KISS1 and MMP-9 in non-small cell lung cancer and their relations to metastasis and survival〔J〕.Anticancer Res，2010;30(3):713-8.