基于嵌入式系統(tǒng)的膀胱腫瘤熱灌注治療儀*

葉濤 李艷 朱學(xué)峰 鄔志敏

(華南理工大學(xué)自動(dòng)化科學(xué)與工程學(xué)院，廣東廣州510640)

膀胱癌發(fā)病率在美國(guó)、歐洲和中國(guó)男性中分別列第4、5、10位，年新增病例僅美國(guó)就超過了6萬例［1］，是常見的惡性腫瘤之一．有研究報(bào)道，中國(guó)在1998—2002年間膀胱癌的發(fā)病率約為萬分之一，且呈逐年上升趨勢(shì)［2］，若人口基數(shù)按13．7億計(jì)算，有超過13萬膀胱癌患者．超過90%的膀胱癌是膀胱上皮細(xì)胞癌，而其中有70% ～80%為淺表性膀胱癌(SBC)．大多數(shù)SBC可用經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(TURBT)治愈，但術(shù)后3(或5)年內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)60%(或90%)，因此術(shù)后行膀胱灌注治療是預(yù)防復(fù)發(fā)的關(guān)鍵［3］．傳統(tǒng)的癌癥治療手段要么不能很好地控制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)率高，要么對(duì)病人有較大的毒副作用．升溫?zé)岑熓且环N新的腫瘤治療方法，可分為全身熱療和局部熱療．熱療利用腫瘤組織比正常組織的血流量小、散熱慢等差異性，使它們?cè)谑艿较嗤β始訜釙r(shí)，腫瘤細(xì)胞先達(dá)到耐受臨界溫度而最終失去生理機(jī)能，從而達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞而不損傷正常細(xì)胞的目的［4］．在41～43℃范圍內(nèi)，癌細(xì)胞對(duì)熱的敏感性遠(yuǎn)比正常細(xì)胞高，高溫能有效殺傷癌細(xì)胞而不損傷正常細(xì)胞．而且，熱療促進(jìn)患者的機(jī)體免疫反應(yīng)對(duì)抑制和消滅腫瘤細(xì)胞也起著重要作用［5-6］．

醫(yī)學(xué)界對(duì)腫瘤熱療的系統(tǒng)研究始于20世紀(jì)60年代．1994年，日本京都大學(xué)開展了腫瘤射頻熱療、微波熱療、鐵磁體灌注熱療等方面的臨床研究［7］．2002年，美國(guó)Taubman醫(yī)療保健中心進(jìn)行了采取大腦和心臟保護(hù)措施的全身循環(huán)熱療的癌癥治療臨床研究［8］．2003年，上海交通大學(xué)開展了腫瘤射頻熱療儀的研制及其聯(lián)合治療的應(yīng)用研究［9］．2004年，以色列哈達(dá)薩大學(xué)醫(yī)院和歐洲醫(yī)藥企業(yè)聯(lián)合進(jìn)行了淺表性膀胱癌局部放射熱療和化療的結(jié)合治療研究［10］．2006年，上海交通大學(xué)開展了基于ARM 嵌入式內(nèi)核的腫瘤超聲聚焦熱療儀的研制［11］．近年來，德、美、日均在腫瘤磁感應(yīng)熱療方面進(jìn)行了臨床試驗(yàn)研究;在國(guó)內(nèi)，清華大學(xué)、東南大學(xué)、中國(guó)科學(xué)院電工研究所等也開展腫瘤磁感應(yīng)熱療方面的研究，清華大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)展最快，部分技術(shù)已進(jìn)入臨床試驗(yàn)［12］．2005年，河南科技大學(xué)開展了基于微控制器單元(MCU)單片機(jī)的膀胱腫瘤灌注熱化療治療儀的研制［13］．2010年，美國(guó)杜克大學(xué)醫(yī)療中心開展了膀胱癌高溫?zé)岑熂捌渎?lián)合化療與放療的研究［14］．對(duì)于膀胱(封閉腔體)內(nèi)壁腫瘤，可以實(shí)施循環(huán)灌注局部熱療和化療聯(lián)合治療，以提高化療藥液利用率;隨著患者痊愈減少化療藥液劑量，以減輕化療對(duì)患者的毒副作用．鑒于腫瘤熱療具有毒副作用小、復(fù)發(fā)率低等優(yōu)點(diǎn)，針對(duì)膀胱腫瘤的治療，文中研制可進(jìn)行熱療和熱化療的控溫循環(huán)熱灌注治療儀．

1 膀胱腫瘤熱灌注治療儀硬件設(shè)計(jì)

膀胱腫瘤熱灌注治療儀要完成驅(qū)動(dòng)藥液循環(huán)和控制藥液溫度兩個(gè)主要功能．針對(duì)這兩個(gè)功能需求，需要根據(jù)藥液流速和流量選配蠕動(dòng)泵，并進(jìn)行控制系統(tǒng)的硬件設(shè)計(jì)和軟件設(shè)計(jì)．

1．1 治療儀硬件構(gòu)成

在治療儀研制過程中，為了能夠開展實(shí)驗(yàn)，使用一個(gè)玻璃杯模擬人體膀胱，搭建治療儀仿真系統(tǒng)，如圖1所示．該系統(tǒng)由蠕動(dòng)泵、控制系統(tǒng)、藥液緩沖罐、藥液循環(huán)軟管和模擬膀胱杯等組成．蠕動(dòng)泵用于驅(qū)動(dòng)藥液循環(huán)，文中選用的輸入電源為AC 220V，可由控制系統(tǒng)進(jìn)行啟?？刂疲刂葡到y(tǒng)是整臺(tái)治療儀的核心部件，完成蠕動(dòng)泵的啟?？刂?、溫度控制與監(jiān)視、溫度與液位超限報(bào)警等功能．藥液緩沖罐儲(chǔ)存從膀胱杯回流的熱化療藥液，容積為220～250 mL．膀胱杯模擬人體膀胱，容積約為350mL，通過三腔管的進(jìn)出口管與外部硅膠軟管連接．膀胱杯內(nèi)和三腔管入口安裝有2個(gè)高精度的NTC溫度傳感器用于溫度檢測(cè)．

圖1 治療儀仿真系統(tǒng)硬件結(jié)構(gòu)Fig．1 Hardware architecture of therapy instrument simulation system

1．2 治療儀控制系統(tǒng)硬件設(shè)計(jì)

治療儀控制系統(tǒng)由開關(guān)電源模塊、主控電路板、操作面板、驅(qū)動(dòng)電路板、端子排電路板、加熱管、溫度傳感器和液位開關(guān)等組成．開關(guān)電源模塊輸入AC 220V，輸出DC 36V，經(jīng)降壓后獲得DC 24V/12V電源，分別給加熱管和主控電路板提供電源．控制系統(tǒng)基于具有ARM9內(nèi)核的嵌入式微控制器單元S3C2410A進(jìn)行設(shè)計(jì)，微控制器主頻為200 MHz．如圖2中虛線框內(nèi)電路所示，由S3C2410A微控制器、DC 3．3V電源、時(shí)鐘晶振、JTAG接口和內(nèi)存等電路組成控制系統(tǒng)的最小系統(tǒng)．最小系統(tǒng)配置64 MB SDRAM內(nèi)存、64 MB NandFlash和2 MB NorFlash閃存．操作面板配置7寸寬屏TFT型LCD顯示屏(帶觸摸屏)，分辨率為800×480配置矩陣式薄膜鍵盤用于儀器控制和參數(shù)設(shè)置．本控制系統(tǒng)基于最小系統(tǒng)擴(kuò)展了RS-232C串口、USB接口、LCD接口(帶觸摸屏)和SD卡接口，如圖2所示．通過RS-232C串口，編程上位機(jī)可以下載編譯好的程序和監(jiān)視程序的運(yùn)行情況．通過USB接口或SD卡接口，系統(tǒng)可以和外部Flash存儲(chǔ)器進(jìn)行數(shù)據(jù)交換．

圖2 控制器外設(shè)接口電路框圖Fig．2 Peripheral interface circuit diagram of controller

除了集成有以上通用接口電路外，S3C2410A還集成了8路10位模數(shù)轉(zhuǎn)換器(ADC)和4路脈寬調(diào)制(PWM)輸出通道等檢測(cè)與控制相關(guān)的接口電路．本控制系統(tǒng)配置4路溫度檢測(cè)ADC通道和1路液位檢測(cè)ADC通道，選用微型高精度NTC型溫度傳感器，用于實(shí)現(xiàn)藥液溫度閉環(huán)控制、監(jiān)視及報(bào)警．配置2路PWM輸出用于控制加熱管(1路備用)和1路PWM輸出用于驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)報(bào)警蜂鳴器．此外，本系統(tǒng)還配置了5路數(shù)字輸入(DI)和5路數(shù)字輸出(DO)．兩個(gè)液位開關(guān)分別檢測(cè)藥液緩沖罐的高、低液位，用于高、低液位超限報(bào)警，以防止藥液溢出或被抽干．

2 膀胱腫瘤熱灌注治療儀軟件設(shè)計(jì)

治療儀軟件基于μCOS-II實(shí)時(shí)操作系統(tǒng)進(jìn)行設(shè)計(jì)，可實(shí)現(xiàn)多任務(wù)調(diào)度功能．人機(jī)界面采用μCGUI圖形界面，具有啟停控制、參數(shù)設(shè)定、狀態(tài)監(jiān)視、文件操作和幫助等界面．

2．1 治療儀軟件架構(gòu)

治療儀控制系統(tǒng)軟件基于μCOS-II實(shí)時(shí)操作系統(tǒng)進(jìn)行設(shè)計(jì)，其軟件架構(gòu)如圖3所示．除了系統(tǒng)參數(shù)采樣和處理模塊不需要μCGUI人機(jī)界面的支持外，系統(tǒng)時(shí)鐘設(shè)定與顯示、啟?？刂?、參數(shù)設(shè)定、狀態(tài)監(jiān)視(溫度和液位)和文件操作等軟件模塊需要μCGUI人機(jī)界面的支持．

圖3 治療儀控制系統(tǒng)軟件架構(gòu)Fig．3 Software architecture of therapy instrument control system

系統(tǒng)參數(shù)采樣和處理模塊完成溫度和液位等參數(shù)的ADC采樣和濾波處理，該模塊獲得的參數(shù)值傳給溫度控制算法模塊完成溫度控制，傳給溫度(液位)監(jiān)視模塊完成實(shí)時(shí)溫度(液位)監(jiān)視，傳給報(bào)警邏輯模塊完成溫度和液位參數(shù)的超限報(bào)警．啟停控制模塊完成治療儀蠕動(dòng)泵和溫度控制器的啟動(dòng)和停止邏輯．參數(shù)設(shè)定模塊完成溫度控制器參數(shù)和治療儀運(yùn)行參數(shù)的設(shè)定．實(shí)時(shí)溫度監(jiān)視模塊完成膀胱杯內(nèi)藥液和三腔管入口藥液溫度的監(jiān)視;實(shí)時(shí)液位監(jiān)視模塊可用于緩沖罐藥液液位的監(jiān)視;系統(tǒng)報(bào)警信息模塊用于發(fā)生報(bào)警時(shí)顯示報(bào)警時(shí)間和報(bào)警類型．文件操作模塊用于導(dǎo)出存儲(chǔ)于NandFlash閃存的溫度歷史數(shù)據(jù)和系統(tǒng)報(bào)警信息．

2．2 治療儀溫度檢測(cè)與濾波

溫度控制精度是治療儀的重要性能指標(biāo)之一．在負(fù)反饋閉環(huán)控制系統(tǒng)中，檢測(cè)精度是保證控制精度的先決條件．考慮安裝空間的限制，本控制系統(tǒng)選用一種微型的負(fù)溫度系數(shù)(NTC)熱敏電阻溫度傳感器，溫度測(cè)量范圍為0～100℃，其電阻與溫度的關(guān)系如下:

式中，Rθ0為參考溫度 θ0對(duì)應(yīng)的實(shí)際電阻值，B為NTC熱敏電阻的材料常數(shù)．式(1)給出的電阻與溫度呈一種遞減下凹非線性關(guān)系．為了克服非線性，需要建立NTC熱敏電阻溫度傳感器的分度表．文中實(shí)測(cè)25～50℃的電阻值，通過曲線擬合得到材料常數(shù)B，取 θ0=42℃，對(duì)應(yīng)電阻值 Rθ0=24．4kΩ，由式(1)可建立溫度傳感器的分度表，如表1所示．通過信號(hào)調(diào)理電路將熱敏電阻轉(zhuǎn)換成0～3．3V電壓信號(hào)，然后送至S3C2410A的ADC通道進(jìn)行采樣，獲得AD值．根據(jù)AD值查閱AD碼分度表并進(jìn)行插值運(yùn)算即可獲得檢測(cè)的溫度值．

表1 NTC溫度傳感器的分度表Table 1 Indexing table of NTC temperature sensor

由于開關(guān)電源高壓斬波電路和控制器PWM輸出電路均產(chǎn)生較強(qiáng)的電磁干擾(EMI)，導(dǎo)致傳感器輸入弱電信號(hào)上疊加高頻噪聲．為了最大限度抑制噪聲，提高信號(hào)測(cè)量精度，除了設(shè)置硬件濾波電路外，還增加了數(shù)字濾波處理軟件模塊．本控制系統(tǒng)采用粗差剔除、均值濾波(在采樣周期1s內(nèi)采樣10點(diǎn)并取平均值)和平滑濾波等信號(hào)處理算法［15］．

2．3 治療儀溫度控制算法

溫度控制功能是治療儀的主要功能，控制算法優(yōu)劣直接影響控制器的穩(wěn)定性、快速性和精確性．因此，溫度控制算法模塊是一個(gè)關(guān)鍵的軟件模塊．文中治療儀熱化療藥液的溫度控制采用專家PID控制算法［16-17］．圖1所示溫度控制系統(tǒng)的被控對(duì)象可用一階慣性加純滯后模型來近似表示:

式中，Ki=Kpts/ti，Kd=Kptd/ts，Kp為比例系數(shù)，ti為積分時(shí)間，td為微分時(shí)間，ts為控制采樣周期(本系統(tǒng)中 ts可取 10 ～15 s)，βp、βi、βd分別為比例作用、積分作用和微分作用的專家PID調(diào)節(jié)系數(shù)．Kp、ti和td可在控制器參數(shù)設(shè)定界面進(jìn)行設(shè)定．βp、βi、βd由專家PID控制算法根據(jù)控制過程所處的狀態(tài)(e，)賦值，以調(diào)整該狀態(tài)下實(shí)際控制輸出中比例、積分和微分作用的大?。?/p>

膀胱內(nèi)藥液溫度保持在42～43℃范圍內(nèi)，對(duì)膀胱腫瘤的治療效果最佳．由于膀胱內(nèi)藥液溫度低于三腔管入口藥液溫度，且前者變化靈敏度遠(yuǎn)小于后者，因此可通過控制三腔管入口藥液溫度恒定于給定值42．5℃ +Δθ(如 43．5℃，即 Δθ=1℃)來達(dá)到控制膀胱內(nèi)藥液溫度恒定于42．5℃的目的(可根據(jù)穩(wěn)定時(shí)的實(shí)際溫度差Δθ微調(diào)被控溫度給定值)．治療儀藥液溫度控制效果如圖4所示，被控溫度設(shè)定為43．5℃(水平線3)，膀胱內(nèi)藥液和三腔管入口高溫報(bào)警溫度分別設(shè)定為 44．5℃(水平線 2)和47．0℃(水平線1)，曲線4和曲線5分別為三腔管入口和膀胱內(nèi)藥液的實(shí)時(shí)溫度曲線．由圖4可見，被控的三腔管入口溫度在6min左右首次達(dá)到給定值，略微超調(diào)后趨于給定值43．5℃;膀胱內(nèi)溫度在12min左右首次達(dá)到目標(biāo)溫度42．5℃，略微超調(diào)后趨于該目標(biāo)溫度值;穩(wěn)態(tài)誤差可達(dá)到±0．3℃的控制精度．

圖4 治療儀溫度控制效果Fig．4 Temperature control effect of therapy instrument

2．4 治療儀人機(jī)界面架構(gòu)

治療儀配置帶有觸摸屏的LCD顯示屏，可支持圖形人機(jī)界面．治療儀人機(jī)界面基于μCGUI圖形界面軟件包進(jìn)行設(shè)計(jì)，人機(jī)界面架構(gòu)如圖5所示．人機(jī)界面包括參數(shù)設(shè)定、啟停控制、狀態(tài)監(jiān)視、文件操作和幫助等5組界面．參數(shù)設(shè)定界面包括治療儀運(yùn)行參數(shù)設(shè)定和控制器參數(shù)設(shè)定2個(gè)界面;狀態(tài)監(jiān)視界面包括實(shí)時(shí)溫度監(jiān)視、實(shí)時(shí)液位監(jiān)視、系統(tǒng)報(bào)警信息和系統(tǒng)端口信息4個(gè)界面．主菜單界面有切換至各組人機(jī)界面的觸摸按鈕．治療儀上電開機(jī)，顯示起始界面幾秒后切換至主菜單界面，并停留在該界面等待用戶選擇操作．通常，用戶先進(jìn)入?yún)?shù)設(shè)定界面設(shè)定治療儀運(yùn)行參數(shù)，然后進(jìn)入啟?？刂平缑鎲?dòng)蠕動(dòng)泵和溫度控制器開始治療，最后可切換至狀態(tài)監(jiān)視界面監(jiān)視溫度．

圖5 治療儀圖形人機(jī)界面架構(gòu)圖Fig．5 Graphics user interface architecture of therapy instrument

3 治療儀的硬件測(cè)試與軟件調(diào)試

為了確保各硬件組件工作正常，需進(jìn)行硬件測(cè)試;為了確保各軟件模塊工作正常且滿足治療儀的功能需求，需要進(jìn)行軟件調(diào)試．

3．1 治療儀硬件測(cè)試步驟

根據(jù)PCB設(shè)計(jì)制作各電路板，并組裝治療儀控制系統(tǒng)硬件(即電控箱);制備蠕動(dòng)泵、緩沖罐和膀胱杯等組件，按照?qǐng)D1構(gòu)造治療儀仿真系統(tǒng)．在進(jìn)行軟件調(diào)試之前，先進(jìn)行硬件測(cè)試．硬件測(cè)試遵循先強(qiáng)電后弱電、電壓由高到低、范圍以MCU為中心由小到大向外擴(kuò)展的原則．首先測(cè)試開關(guān)電源和各電路板電源系統(tǒng)，然后測(cè)試主控板最小系統(tǒng)，進(jìn)而測(cè)試串口、鍵盤、LCD顯示屏、觸摸屏和USB口等主控板接口與外設(shè)，最后連接傳感器和加熱管測(cè)試治療儀控制系統(tǒng)的I/O接口電路(包括AI與DI輸入、DO與PWM輸出)．萬用表和示波器是進(jìn)行硬件測(cè)試的兩個(gè)必備工具，萬用表可用來測(cè)試電源系統(tǒng)各級(jí)電壓輸出是否正常，示波器可用來觀測(cè)AI輸入疊加噪聲的幅值和頻率、控制器PWM輸出波形等．部件替換法是故障定位和排查的高效方法．因此，在條件允許的情況下，最好能制備兩套構(gòu)建控制系統(tǒng)的部件．

3．2 治療儀軟件調(diào)試步驟

基于通過測(cè)試的治療儀硬件，在ADS集成開發(fā)平臺(tái)上移植BIOS引導(dǎo)程序和μCOS-II實(shí)時(shí)操作系統(tǒng)．在μCOS-II平臺(tái)上編寫簡(jiǎn)單的多任務(wù)硬件測(cè)試程序．根據(jù)軟件設(shè)計(jì)編程實(shí)現(xiàn)參數(shù)采樣處理模塊、溫度控制算法模塊和參數(shù)超限報(bào)警邏輯模塊，同時(shí)可移植和調(diào)試μCGUI的圖形人機(jī)界面．基于μCOS-II實(shí)時(shí)操作系統(tǒng)將參數(shù)檢測(cè)、控制算法和報(bào)警邏輯3個(gè)模塊與μCGUI人機(jī)界面組合成多任務(wù)調(diào)度應(yīng)用程序．基于μCGUI人機(jī)界面編程調(diào)試啟?？刂撇僮?、參數(shù)設(shè)定、狀態(tài)監(jiān)視和文件操作等需要μCGUI支持的各應(yīng)用軟件模塊．進(jìn)行軟件調(diào)試需要準(zhǔn)備一臺(tái)配置RS-232C串口和USB口的上位機(jī)，以及RS-232C與J-Link等調(diào)試電纜．若有條件制備兩套治療儀硬件和調(diào)試工具，可同時(shí)調(diào)試溫度專家PID控制算法以優(yōu)化算法參數(shù)和調(diào)試完善基于μCGUI人機(jī)界面的應(yīng)用軟件模塊．

4 結(jié)語

針對(duì)膀胱腫瘤治療，文中研制了一種循環(huán)灌注熱化療控溫治療儀．該治療儀可單獨(dú)使用或聯(lián)合傳統(tǒng)療法使用，實(shí)現(xiàn)膀胱腫瘤的無創(chuàng)或微創(chuàng)治療，具有毒副作用小、復(fù)發(fā)率低的優(yōu)點(diǎn)．治療儀控制系統(tǒng)基于S3C2410A嵌入式微控制器進(jìn)行硬件設(shè)計(jì)，基于μCOS-II實(shí)時(shí)操作系統(tǒng)和μCGUI圖形人機(jī)界面進(jìn)行軟件設(shè)計(jì)．治療儀應(yīng)用軟件可實(shí)現(xiàn)多任務(wù)調(diào)度，操作界面友好．治療儀溫度檢測(cè)采用微型高精度NTC溫度傳感器，溫度控制采用專家PID控制算法，可實(shí)現(xiàn)無超調(diào)控溫，控制精度滿足±0．3℃的要求．今后將優(yōu)化電路設(shè)計(jì)以削減環(huán)境電磁干擾對(duì)檢測(cè)與控制信號(hào)的影響．因模擬膀胱杯與人體膀胱在外界溫度(影響溫控系統(tǒng)特性)和膀胱壁張力(影響藥液循環(huán)流速)方面存在差異，故在進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)需對(duì)治療儀相關(guān)參數(shù)進(jìn)行調(diào)整．

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