某三級甲等醫(yī)院住院高血壓患者抗高血壓藥應(yīng)用分析

徐錦華，潘 雯，宮 建，王東俠，任莉娜，佟利劍，王國鋒，汪立杰，李福生，李 丹，孫永發(fā)(.北京市豐臺區(qū)長辛店醫(yī)院，北京 000;.遼寧省疾病預(yù)防控制中心，沈陽 000;3.沈陽藥科大學(xué)生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院臨床藥學(xué)教研室，沈陽 00;.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，沈陽 000;.沈陽二四二醫(yī)院心血管內(nèi)科，沈陽 003;.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院心內(nèi)科，沈陽 003;.遼寧省人民醫(yī)院，沈陽 00;.衛(wèi)生部衛(wèi)生發(fā)展研究中心，北京 009)

高血壓是我國最常見的慢性病之一，也是心腦血管疾病最重要的危險因素，其并發(fā)癥不僅致殘、致死率高，而且占據(jù)了大量醫(yī)療和社會資源，給個人和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)[1，2]。近30年來，抗高血壓藥已被證實(shí)可有效地控制高血壓，并日益顯示出其在預(yù)防高血壓并發(fā)癥中的重要性。盡管如此，流行病學(xué)資料表明我國內(nèi)地高血壓住院患者和社區(qū)患者呈現(xiàn)不同的臨床特征，高血壓人群抗高血壓藥使用率僅為28.2%，高血壓控制率僅為8.1%[3]。我們在分析高血壓住院患者臨床特征的基礎(chǔ)上[4]，進(jìn)一步評價該患者群抗高血壓藥的應(yīng)用情況。

藥物利用評價是藥物流行病學(xué)研究領(lǐng)域之一，主要采用的指標(biāo)體系是解剖-治療-化學(xué)分類/限定日劑量(ATC/DDD)，該體系主要優(yōu)點(diǎn)是不受治療分類、藥物劑型和使用人群的影響[5]。我們在前期開展的抗菌藥物利用評價中，該指標(biāo)體系顯示的結(jié)果較穩(wěn)定，因此本研究采用ATC/DDD評價住院高血壓患者抗高血壓藥應(yīng)用情況，探討抗高血壓藥的合理應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本文采用回顧性研究的方法，分層隨機(jī)選取2010年3月—2012年4月沈陽市某三級甲等醫(yī)院高血壓住院患者200例，其中男性126例，女性74例。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)2003年規(guī)定的高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn):收縮壓＞140 mmHg(1 mmHg=0.133 kpa)和(或)舒張壓＞90 mmHg者為高血壓。非同日安靜狀態(tài)下多次測量血壓，結(jié)果符合上述標(biāo)準(zhǔn)者納為研究對象。排除標(biāo)準(zhǔn):各種繼發(fā)性高血壓。

1.3 研究內(nèi)容

患者的基本特征，住院期間應(yīng)用藥物的種類、名稱、數(shù)量、使用時間、費(fèi)用等。

1.4 評價指標(biāo)

采用WHO的《ATC INDEX with DDDs 2003》中限定日劑量(defined daily dose，DDD)指標(biāo)評估各藥物的應(yīng)用情況。以《中華人民共和國藥典》(2010年版)為準(zhǔn)，參照《新編藥物學(xué)》(第17版)以及某些新藥的說明書，確定各藥物的DDD值。計算各藥的DDDs，DDDs=該藥銷售總量/該藥的DDD值。計算各藥的限定日費(fèi)用(defined daily cost，DDC)并排序，DDC=該藥銷售總金額/該藥的DDDs值。統(tǒng)計藥品銷售金額、抗高血壓藥銷售金額，計算排序比，排序比=藥品銷售金額排序/DDDs排序。確定藥物利用指數(shù)(drug utilization index，DUI)，DUI=DDDs/實(shí)際用藥天數(shù)。文中統(tǒng)計的數(shù)據(jù)為調(diào)查期間獲得的數(shù)據(jù)。

1.5 統(tǒng)計方法

采用統(tǒng)計軟件SPSS16.0建立數(shù)據(jù)庫并分析。

2 結(jié)果

2.1 住院高血壓患者抗高血壓藥銷售金額及其構(gòu)成比、排序

本研究中住院高血壓患者抗高血壓藥銷售金額排序居前3位的藥品分別為硝苯地平、氨氯地平和貝尼地平，其構(gòu)成比分別為19.40%、13.09%和8.51%;抗高血壓藥占藥品總銷售金額比例居前5位的藥品分別為硝苯地平、氨氯地平、貝尼地平、艾司洛爾和福辛普利，見表1。

2.2 住院高血壓患者抗高血壓藥的應(yīng)用參數(shù)

本研究中200例患者血壓達(dá)標(biāo)率為100%，抗高血壓藥給藥方式均為口服給藥，累計應(yīng)用4大類19個品種，給藥時間為(15.0±18.3)d?？垢哐獕核幏N類分別為β受體阻斷劑(占38.43%)、鈣通道阻滯劑(CCB，占27.89%)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI，占25.00%)和血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑(ARB，占8.68%)，其中使用例次最高的抗高血壓藥為美托洛爾，構(gòu)成比為29.34%;其次為硝苯地平和咪達(dá)普利，構(gòu)成比分別為17.15%和9.92%?？垢哐獕核幹蠨DDs排序居前5位的藥品分別為硝苯地平、咪達(dá)普利、替米沙坦、美托洛爾和氨氯地平;DDC排序居前5位的藥品分別為艾司洛爾、貝尼地平、阿羅洛爾、比索洛爾和纈沙坦;排序比最高的藥品為咪達(dá)普利，其次為美托洛爾和卡托普利，最低的依次為艾司洛爾、貝尼地平和貝尼地平;DUI排在前5位的藥品分別為替米沙坦、卡托普利、非洛地平、咪達(dá)普利和貝尼地平，最低的依次為艾司洛爾、比索洛爾和美托洛爾，接近1.0的為氨氯地平、纈沙坦和阿羅洛爾，見表2。

表1 住院高血壓患者抗高血壓藥銷售金額及其構(gòu)成比、排序Tab 1 Consumption sum and its constituent ratio and rank of antihypertensive drugs in the inpatients with hypertension

3 討論

本研究在前期藥物流行病學(xué)調(diào)查的基礎(chǔ)上[4，6-8]，采用藥物利用評價的方法分析住院高血壓患者抗高血壓藥的應(yīng)用情況，排序比顯示某三級甲等醫(yī)院高血壓住院患者7種抗高血壓藥(排序比＜0.9)費(fèi)用可接受程度及該院用藥水平同步性欠佳，日治療費(fèi)偏高;患者使用的各種抗高血壓藥銷售金額占患者總銷售金額的比例均很低，給患者帶來沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的可能為高血壓并發(fā)癥的治療;結(jié)果顯示僅硝苯地平的DUI為1.00，多種抗高血壓藥應(yīng)用可能不合理。

3.1 臨床主要使用的一線抗高血壓藥

目前臨床使用的一線抗高血壓藥主要為β受體阻斷劑、CCB、ACEI、ARB和利尿劑5大類，以及由上述藥物組成的固定配比復(fù)方制劑。

表2 住院高血壓患者抗高血壓藥的應(yīng)用參數(shù)Tab 2 DUI of antihypertensive drugs in the inpatients with hypertension

β受體阻斷劑的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用是現(xiàn)代臨床藥物領(lǐng)域中最重要的進(jìn)展之一，其在心血管治療領(lǐng)域的適應(yīng)證被不斷拓展和深化。盡管其降壓的機(jī)制目前尚不完全明確，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為β受體阻斷劑主要通過以下途徑發(fā)揮降壓作用，如降低患者心輸出量、抑制腎素分泌、抑制中樞交感神經(jīng)輸出、降低去甲腎上腺素釋放、降低外周血管阻力、降低血管順應(yīng)性、降低血管運(yùn)動中樞緊張度、減少血漿容量、重建壓力感受器敏感性、削減應(yīng)急和運(yùn)動狀態(tài)時兒茶酚胺升壓作用等。

CCB可阻滯鈣離子內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平，進(jìn)而松弛血管平滑肌;從高血壓形成的角度看，CCB可通過松弛血管平滑肌減少外周血管阻力，同時增加心輸出量，盡管后者可部分抵消其降壓作用，但最終結(jié)果仍是使血壓降低。CCB可與其他抗高血壓藥聯(lián)合應(yīng)用，尤其適用于老年高血壓、單純收縮期高血壓、伴穩(wěn)定性心絞痛、冠狀動脈或頸動脈粥樣硬化及周圍血管病患者;以二氫吡啶類CCB為基礎(chǔ)的降壓治療方案可顯著降低高血壓患者發(fā)生腦卒中風(fēng)險，且沒有絕對禁忌證，但心動過速與心力衰竭患者應(yīng)慎用。

ACEI是近20年來心血管疾病治療學(xué)最重要的進(jìn)展之一，能顯著降低高血壓等心血管疾病的病殘率和死亡率。目前認(rèn)為ACEI主要通過以下途徑達(dá)到降壓的效果，如阻斷血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的作用，減少血管緊張素Ⅱ生成，增加緩激肽水平、血管緊張素1-7水平及組織型纖溶酶原激活物水平，從而減輕心血管毒性、保護(hù)心血管系統(tǒng)、降低血壓。ACEI降壓作用明確，對糖脂代謝無不良影響;限鹽或加用利尿劑可增加ACEI的降壓效果;尤其適用于伴慢性心力衰竭、心肌梗死后伴心功能不全、糖尿病腎病、非糖尿病腎病、代謝綜合征、蛋白尿或微量白蛋白尿的患者。最常見的不良反應(yīng)為持續(xù)性干咳，多見于用藥初期，癥狀較輕者可堅持服藥，不能耐受者可改用ARB。

ARB是最新一類抗高血壓藥，療效肯定且不良反應(yīng)少，主要通過阻斷血管緊張素受體1介導(dǎo)的血管緊張素Ⅱ的病理生理及生物學(xué)作用發(fā)揮降壓作用。ARB可降低高血壓患者心血管事件的危險，降低糖尿病或腎病患者的蛋白尿及微量白蛋白尿;尤其適用于高血壓伴左室肥厚、心力衰竭、心房顫動、糖尿病腎病、代謝綜合征、微量白蛋白尿或蛋白尿患者，以及不能耐受ACEI的患者。此外，長期應(yīng)用ARB的患者可升高血鉀，因此需注意監(jiān)測血鉀及血肌酐水平變化。

利尿劑自50多年前被用于治療高血壓以來，以其作用溫和、廉價、少量應(yīng)用不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)一直被作為一線抗高血壓藥，其主要通過利鈉排水、降低高血容量負(fù)荷發(fā)揮降壓作用。利尿劑尤其適用于老年和高齡高血壓患者以及單獨(dú)收縮期高血壓或伴心力衰竭患者，也是難治性高血壓的基礎(chǔ)藥物之一。其不良反應(yīng)與使用劑量密切相關(guān)，因此常采用小劑量治療。噻嗪類利尿劑可引起低血鉀，長期應(yīng)用時需適量補(bǔ)鉀并監(jiān)測血鉀含量。

本次抗高血壓藥應(yīng)用分析表明，住院高血壓患者主要使用的是β受體阻斷劑，CCB、ACEI和ARB符合治療指南推薦的高血壓用藥原則，但由于數(shù)據(jù)源于藥物流行病抽樣調(diào)查，故可能存在抽樣誤差[8]。

3.2 藥物評價指標(biāo)的意義

藥物利用評價主要是評價臨床上藥物利用的質(zhì)量、必要性和恰當(dāng)性，即在臨床藥學(xué)領(lǐng)域，評價醫(yī)療機(jī)構(gòu)的用藥模式，以促進(jìn)臨床用藥合理化，這種合理化既包括臨床上的防病治病，也包括社會效益和經(jīng)濟(jì)效益最大化。藥物利用評價的常用工具是ATC/DDD系統(tǒng)，其藥物利用的分析結(jié)果可用于不同國家、不同地區(qū)間的比較。

ATC藥物分類依據(jù)是藥物作用的靶器官、治療學(xué)特點(diǎn)、化學(xué)特性，目前ATC將藥物分5級[9]:第一級，解剖學(xué)分類;第二級，治療學(xué)分類;第三級，治療學(xué)基礎(chǔ)上的藥理學(xué)分類;第四級，化學(xué)分類;第五級，化合物分類。DDD是藥物利用研究中特定的標(biāo)準(zhǔn)化計量單位，是為某一特定藥物治療主要適應(yīng)證而設(shè)定的成人平均日劑量;但DDD并不是藥物的自然劑量單位，而是便于評價藥物利用情況的一種技術(shù)性測量單位。DDD不受藥品銷售價格、包裝劑量以及各種藥物每日劑量不同的影響，較藥品銷售金額和消耗量更合理，可以較好地反映藥物的使用頻度。DDDs可反映按DDD計算消耗某藥總量的總用藥人數(shù)，值越大，提示藥物使用的頻度越高，用藥強(qiáng)度越大，該藥的選擇傾向性也越大。DUI可直接判斷藥物使用的合理性，DUI＞1.0，提示日劑量＞DDD，存在用藥不合理現(xiàn)象;DUI值遠(yuǎn)＜1.0，提示日劑量低于DDD，達(dá)不到治療效果或治療效果差;DUI接近1.0時，藥物應(yīng)用基本合理。DDC嚴(yán)格意義上屬于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)范疇，是反映經(jīng)濟(jì)實(shí)用性及藥品費(fèi)用可接受程度的指標(biāo):DDC越低，提示藥物越便宜，患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)越輕、可接受程度越高;反之則該藥物越貴，患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)越重、可接受程度越低;DDC排序和排序比聯(lián)合應(yīng)用，可更準(zhǔn)確地評價藥品費(fèi)用的合理性。

通過高血壓住院患者抗高血壓藥 DDDs、DDC、DUI的計算，可以了解醫(yī)生的用藥習(xí)慣，發(fā)現(xiàn)藥物應(yīng)用的流行趨勢，監(jiān)測應(yīng)用的合理性。抽樣調(diào)查顯示，某三級甲等醫(yī)院高血壓住院患者硝苯地平的DDDs值最高，可見該藥使用頻率最高，醫(yī)生選用此藥的傾向性較大;硝苯地平的DDC排序居第10位，排序比為1.00，可見其日均藥費(fèi)不高，提示該藥給患者帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較輕，可被普遍接受，且使用人數(shù)較多，藥品費(fèi)用與藥品利用一致性較好;硝苯地平費(fèi)用僅占患者總藥費(fèi)的0.419 2%，提示患者的主要花費(fèi)不在高血壓疾病本身，推測可能花費(fèi)在治療高血壓并發(fā)癥方面;硝苯地平的DUI為2.45，從利用指數(shù)評價用藥合理性來看，該院高血壓住院患者硝苯地平的應(yīng)用可能存在不合理現(xiàn)象，原因有待進(jìn)一步分析證實(shí)。另一方面，某三級甲等醫(yī)院高血壓住院患者艾司洛爾的DDDs最低，可見該藥使用的頻率最少，DDC排序居第1位，排序比為0.21，可見其日均藥費(fèi)很高，提示該藥給患者帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重，被接受程度低，且使用人數(shù)較少，藥品費(fèi)用與藥品利用一致性欠佳;艾司洛爾的DUI為0.14，從利用指數(shù)評價用藥合理性來看，某院高血壓住院患者艾司洛爾的應(yīng)用可能達(dá)不到治療效果或治療效果差，原因之一可能為該藥的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重。

3.3 本研究中需要強(qiáng)調(diào)的問題

本研究采用藥物流行病學(xué)分層隨機(jī)抽樣的方法選擇目標(biāo)醫(yī)院及住院患者，由于目標(biāo)人群數(shù)量不大，樣本代表性方面可能存在問題[8]。DDD的確定是藥物利用評價中的關(guān)鍵指標(biāo)，DDD的準(zhǔn)確、合理才能真實(shí)反映實(shí)際用藥情況，本研究中DDD的確定均來自權(quán)威、可靠的著作，為抗高血壓藥的利用評價奠定了良好的基礎(chǔ)。

總之，某三級甲等醫(yī)院高血壓住院患者抗高血壓藥利用情況較好，價廉、有效、不良反應(yīng)小的抗高血壓藥占多數(shù)，但個別藥物存在不合理應(yīng)用情況，確切原因有待進(jìn)一步大樣本的藥物流行病學(xué)調(diào)查證實(shí)。

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