靜脈注射丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病并發(fā)冠狀動(dòng)脈損害13例

沈玲云

(臺(tái)州市立醫(yī)院,浙江 椒江 318000)

川崎病(Kawasaki disease,KD)是一種以全身血管炎為主要病變的急性發(fā)熱出疹性小兒疾病[1],病變累及全身中、小血管,尤其是冠狀動(dòng)脈損害(coronary artery lesion,CAL),包括冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張(CAE),冠狀動(dòng)脈瘤(CAA),冠狀動(dòng)脈狹窄,甚至血栓形成,發(fā)生缺血性心肌病、心肌梗死、猝死。自從應(yīng)用靜脈注射大劑量丙種免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)后,冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生率明顯下降,但仍達(dá)15%～25%。目前對(duì)川崎病發(fā)生CAL的高危因素研究較多,其中對(duì)首次大劑量IVIG治療無反應(yīng)的病例發(fā)生CAL的概率及危險(xiǎn)程度明顯增高,在2001年1月～2010年12月期間,上海市兒童醫(yī)學(xué)中心收治的川崎病患兒共246例,IVIG無反應(yīng)型KD 22例(8.9%),其中IVIG無反應(yīng)型川崎病并發(fā)CAL 13例(5.3%),現(xiàn)對(duì)這13例分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析接受IVIG治療無反應(yīng)且并發(fā)冠狀動(dòng)脈損害的川崎病患兒13例,其中男9例,女4例,男女比例2.25∶1,年齡4個(gè)月～11歲,平均(2.82±2.24)歲。4個(gè)月～1歲5例,＞1～3歲3例,＞3～5歲2例,＞5～11歲3例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 對(duì)于IVIG治療后48小時(shí)發(fā)熱不退或給藥后2～7天再次發(fā)熱,并符合至少1項(xiàng)川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn),即可診斷為IVIG無反應(yīng)型川崎病[2]。

1.2.2 根據(jù)二維超聲心動(dòng)圖(2-DE)檢查結(jié)果判斷CAL的嚴(yán)重程度。輕度CAL∶年齡＜1歲,冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑為2.5～4.0mm；年齡＞1歲,冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑為3.0～4.0mm。中度CAL∶冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑為4.0～8.0mm。重度CAL∶冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑為＞8.0mm,廣泛累及1支以上冠狀動(dòng)脈。如某一段冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑/主動(dòng)脈內(nèi)徑＞0.3mm,或某一節(jié)段的冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑大于相鄰節(jié)段內(nèi)徑的1.5倍時(shí),即診斷為CAL[3]。

1.3 臨床表現(xiàn) 13例臨床表現(xiàn)詳見表1。另外患兒出現(xiàn)咳嗽癥狀10例,胸痛4例,嘔吐、腹瀉等消化道癥狀8例。

表1 13例IVIG無反應(yīng)型川崎病并發(fā)CAL的主要臨床表現(xiàn)

1.4 實(shí)驗(yàn)室檢查 詳見表2。

表2 13例IVIG無反應(yīng)型川崎病并發(fā)CAL的實(shí)驗(yàn)室檢查

1.5 冠狀動(dòng)脈病變 對(duì)13例IVIG無反應(yīng)型川崎病并發(fā)CAL的患兒定期行2-DE檢查。發(fā)生輕度CAL 4例,中度CAL 4例,重度CAL 5例,未恢復(fù) 7例。

1.6 治療與轉(zhuǎn)歸 給予大劑量IVIG 1g/(kg?d),靜脈滴注,連續(xù)2天,或2g/kg,一次性靜脈滴注后,對(duì)IVIG治療無反應(yīng)者,再次應(yīng)用IVIG靜脈滴注,1～2g/kg和(或)甲強(qiáng)龍針5～15mg/kg,2次/d,靜脈滴注沖擊治療3天后,繼續(xù)甲強(qiáng)龍針 1～2mg/(kg?d),靜脈滴注,根據(jù)病情逐漸減量。病初予阿司匹林片30～50mg/(kg?d)口服,至熱退3～7天后減至5mg/(kg?d)。隨訪結(jié)果∶4例輕度CAE患兒中,1例失隨訪,其他3例冠狀動(dòng)脈均在1年內(nèi)恢復(fù)正常。4例中度CAE患兒中,2例已恢復(fù)正常,最大時(shí)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張內(nèi)徑均在6mm以內(nèi),1例冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑7mm,隨訪3年后,其內(nèi)徑縮小至4mm,1例冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑最大時(shí)為4.5mm,現(xiàn)已隨訪4年半,2-DE顯示仍未縮小。5例重度CAL患兒,冠狀動(dòng)脈均未恢復(fù),2例巨大CAA內(nèi)徑為7.4mm、10.1mm,均已隨訪4～6年,前者在逐漸縮小,末次2-DE檢查冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑4mm,后者曾有動(dòng)脈瘤內(nèi)血栓形成,予以溶栓治療,2例行冠狀動(dòng)脈造影,發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈狹窄,并且左室射血分?jǐn)?shù)下降,缺血性心肌病改變,其中1例在外院已做冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù),術(shù)后最近失訪。

2 討 論

KD是因機(jī)體免疫活性過度活化而導(dǎo)致的全身性的血管炎,心血管系統(tǒng)損害尤其是CAL是影響預(yù)后最重要的因素,目前急性期大劑量IVIG治療的療效得到了肯定,但仍有10%～15%的病例對(duì)IVIG治療無反應(yīng)[4],且這部分患兒并發(fā)CAL的風(fēng)險(xiǎn)升高。本資料中,IVIG無反應(yīng)型KD 22例,其中并發(fā)冠狀動(dòng)脈損害13例,占前者的59.1%。有研究表明,在川崎病急性期1～2周,心肌多呈彌漫性炎癥改變∶心肌細(xì)胞發(fā)生肥大、變性、排列紊亂,并可出現(xiàn)局灶性壞死和間質(zhì)纖維化,故早期以心肌細(xì)胞損害為主,病情進(jìn)展到2～4周,則以冠狀動(dòng)脈炎性病變?yōu)橥怀霰憩F(xiàn),由于動(dòng)脈中層平滑肌細(xì)胞的炎癥、水腫和壞死,出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈壁增厚,管腔擴(kuò)張,動(dòng)脈瘤和血栓形成等[5]。目前主張?jiān)诓〕痰牡?～9天應(yīng)用IVIG對(duì)冠狀動(dòng)脈保護(hù)效果最好,在病程5天前接受IVIG治療的患兒對(duì)IVIG治療無反應(yīng)且CAL的發(fā)生率顯著增高[6]。由于川崎病的診斷無特異性指標(biāo),主要依靠臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查,因此能在病程的第5～9天內(nèi)正確診斷,并且在這5天的時(shí)間窗內(nèi)給予大劑量IVIG有效的治療。要覆蓋所有川崎病病例并非易事,對(duì)于IVIG無反應(yīng)型顯得更為重要。本文13例男女比例達(dá)2.25∶1,男性患兒易得本病。其臨床特點(diǎn)顯示∶持續(xù)發(fā)熱發(fā)生率100.0%,且持續(xù)時(shí)間久,說明IVIG無反應(yīng)型KD急性期明顯延長(zhǎng),從而加重了對(duì)心肌及冠狀動(dòng)脈的損害程度,這是否可以認(rèn)為IVIG治療無反應(yīng)型KD病例的靜脈丙種球蛋白的有效治療時(shí)間可以超過病程10天,有待證實(shí)。本組中口唇皸裂、楊梅舌、眼結(jié)膜充血的發(fā)生率高達(dá)92.3%～100.0%,說明急性血管炎癥反應(yīng)強(qiáng)烈,故而對(duì)冠狀動(dòng)脈損傷程度更為嚴(yán)重；皮疹、手足硬腫發(fā)生率相對(duì)較低、發(fā)生早、持續(xù)時(shí)間短,而頸淋巴結(jié)腫大發(fā)生率84.6%,出現(xiàn)早、持續(xù)時(shí)間較久。上述癥狀均作為KD的早期臨床表現(xiàn),需引起首診醫(yī)師的重視,以免延誤診斷。指(趾)端帽狀脫皮可作為KD的特異性指標(biāo),但出現(xiàn)較晚,因而失去早期診斷價(jià)值。結(jié)合表1并參考相關(guān)文獻(xiàn)與川崎病在臨床癥狀方面作比較[7],作者認(rèn)為IVIG無反應(yīng)型川崎病并發(fā)CAL的發(fā)熱持續(xù)時(shí)間更久,臨床癥狀更典型。本組資料中,實(shí)驗(yàn)室檢查顯示血CRP、外周血白細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、血小板、血沉明顯升高,發(fā)生率高達(dá)76.9%～100.0%,且出現(xiàn)時(shí)間早,說明上述炎性指標(biāo)在急性期對(duì)冠狀動(dòng)脈損傷中發(fā)揮重要作用,其水平明顯升高可作為預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈損害的因素之一,其中血紅蛋白降低可能會(huì)導(dǎo)致缺氧進(jìn)一步加重,從而加重心肌及冠狀動(dòng)脈的損傷。經(jīng)治療后,13例發(fā)生中重度CAL共9例(69.2%),未恢復(fù)共7例(53.8%),顯示IVIG無反應(yīng)型川崎病合并冠狀動(dòng)脈損害程度嚴(yán)重,預(yù)后較差,需引起臨床醫(yī)師的高度重視。因此對(duì)于IVIG治療無反應(yīng)的KD患兒應(yīng)積極采取措施,繼續(xù)予以IVIG治療及激素沖擊治療,不要錯(cuò)過最佳治療窗,并發(fā)CAL的患兒需長(zhǎng)期跟蹤隨訪,并口服抗凝藥物,定期行2-DE、心臟CT、冠脈造影檢查。本文的不足之處是樣本量較少,隨訪時(shí)間短,有待進(jìn)一步探討。

[1]胡亞美,江載芳,諸福棠.實(shí)用兒科學(xué).7版.北京∶人民衛(wèi)生出版社,2002∶698

[2]Newburger J W,Takahashi M,Gerber M A,et al.Diagnosis,treatment,and longterm management of Kawasaki disease∶a statement for health professionals from the Committee on rheumatic fever,endocarditis and Kawasaki Disease,Council on Cardiovascular disease in the Young,American Heart Association.Circulation,2004,110(17)∶2747

[3]許迪,陸風(fēng)翔,張玉奇,等.臨床超聲心動(dòng)圖速查手冊(cè).南京∶江蘇科學(xué)技術(shù)出版社,2004∶185

[4]Durongpisitkul K,Soongswang J,Laohaprasitiporn D,et al.Immunoglobulin failure and retreatment in Kawasaki disease.Pediatr Cardiol,2003,24(2)∶145

[5]NaKano H,Ueda K,Saito A,et al.Repeated quantitative angiograms in coronary arterial aneurysm in Kawasaki disease.Am J Cardiol,1985,56∶846

[6]徐欣怡,黃美蓉,李筠,等.川崎病201例回顧性分析.上海醫(yī)學(xué),2010,33(7)∶656

[7]李小琳,廖潤(rùn)秀,周紅英.兒童川崎病56例臨床分析.實(shí)用臨床醫(yī)學(xué),2008,9(9)∶88