長期使用避孕藥和宮內(nèi)節(jié)育器婦女生殖道衣原體及人乳頭瘤病毒檢測

吳玉璘 石 慧 孫志明 潘 麗 李 瑛

江蘇省計(jì)劃生育科學(xué)技術(shù)研究所 江蘇省生殖健康檢驗(yàn)中心，江蘇 南京 210036

生殖道感染在婦科疾病中位居首位，引起女性生殖道感染的常見病原體有淋球菌、沙眼衣原體（chlamydia trachomatis，CT）、解脲脲原體、人乳頭狀瘤病毒 （human papillomavirus，HPV）和人巨細(xì)胞病毒，其中CT、HPV的感染和女性子宮頸癌的發(fā)生有關(guān)。子宮頸癌是引起女性死亡的第二大癌癥，在一些發(fā)展中國家甚至已居于女性癌癥死亡率首位。有研究顯示，96.6%的子宮頸癌患者標(biāo)本中可檢出HPV[1]，CT可與HPV協(xié)同誘發(fā)宮頸瘤變[2]。計(jì)劃生育是我國一項(xiàng)基本國策，避孕措施是政府采購并免費(fèi)提供給健康、亞健康人群長期使用，了解口服避孕藥（oral contraceptives，OC）或?qū)m內(nèi)節(jié)育器 （Intrauterine device，IUD）長期使用與婦女生殖道CT及HPV感染之間的關(guān)系，對提高避孕措施的安全使用，維護(hù)避孕措施使用者的健康權(quán)益尤為重要。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2000年在江蘇太倉和如東兩地選擇年齡相近、文化程度、經(jīng)濟(jì)水平相似、居住同一地區(qū)的服用OC或使用IUD避孕5年以上的農(nóng)村婦女226例為研究對象，按避孕措施分為1 號片（復(fù)方炔諾酮片，每片含炔雌醇 35 μg、炔諾酮 625 μg）組81例、復(fù)方18-甲（復(fù)方18-甲基炔諾酮片，每片含炔雌醇30 μg、18-甲基炔諾酮 300 μg）組 88 例和 IUD 組 57 例。 所有對象研究前均簽署知情同意書。

1.2 方法

采集宮頸分泌物標(biāo)本，低溫凍存。宮頸分泌物處理、CT及HPV PCR測定按試劑盒使用說明書操作進(jìn)行。在紫外光下觀察：CT PCR產(chǎn)物中出現(xiàn)517 bp條帶為陽性；HPV PCR產(chǎn)物中407～412 bp處出現(xiàn)橙黃色條帶，則HPV為陽性。HPV-6、11、33 型陽性產(chǎn)物為 407 bp；HPV-16、18 型陽性產(chǎn)物為412 bp。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用EpiData 3.1建立數(shù)據(jù)庫，雙人雙機(jī)錄入后比對并清庫，采用SAS 9.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料數(shù)據(jù)采用Fisher's Exact Test檢驗(yàn)；計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，三組間比較采用F檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象基本特征比較

三組對象在年齡、初潮年齡、避孕措施使用時(shí)間、妊娠總數(shù)、活產(chǎn)數(shù)以及人流數(shù)方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表 1。

2.2 CT、HPV陽性檢出結(jié)果

CT陽性檢出結(jié)果：226例研究對象中CT陽性檢出率為21.24%。三組中CT陽性檢出率按從高到低的排序：最高為1號片組（24.69%），其次為復(fù)方18-甲組（20.45%）、最低為IUD組（17.54%）。三組間CT陽性檢出率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05）。

表1 三組基本特征比較（）

表1 三組基本特征比較（）

組別 年齡（歲） 初潮年齡（歲） 使用時(shí)間（年） 妊娠總數(shù) 活產(chǎn)數(shù) 人流數(shù)1 號片組（n=81）復(fù)方18-甲組（n=88）IUD 組（n=57）F值P值44.80±3.4644.67±3.1344.04±2.601.080.3416.75±1.9716.58±1.6316.81±1.940.310.7320.32±13.1218.52±3.2018.64±2.561.190.301.86±0.801.78±0.861.63±0.701.400.241.15±0.391.10±0.341.02±0.132.720.070.67±0.810.63±0.780.60±0.650.150.86

HPV陽性檢出結(jié)果：226例研究對象中HPV陽性檢出率為14.16%。三組中HPV陽性檢出率按從高到低的排序：復(fù)方 18-甲組（20.45%）、1號片組（11.11%）、IUD 組（8.77%）。三組間HPV陽性檢出比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。CT、HPV均陽性檢出結(jié)果：226例研究對象中共同感染CT及HPV者為3.98%，其中復(fù)方18-甲組5.68%、1號片組4.94%、IUD組0。見表2。

表2 三組衣原體及人乳頭瘤病毒陽性檢出情況

2.3 CT、HPV陽性檢出者生殖健康狀況

CT、HPV陽性檢出者陰道檢查結(jié)果：CT陽性檢出者中陰道異常炎癥的比例分別為復(fù)方18-甲組16.67%、IUD組10%、1號片組0，三組間陰道炎癥比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；HPV陽性檢出者中有陰道炎癥的比例分別為IUD組20%、復(fù)方18-甲組11.11%、1號片組0，三組間陰道炎癥比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

CT、HPV陽性檢出者宮頸檢查結(jié)果：CT陽性檢出者中宮頸異常 （宮頸糜爛Ⅱ度及以上）的比例分別為1號片組20%、IUD組20%、復(fù)方18-甲組0，三組間宮頸異常比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。HPV陽性檢出者中宮頸異常（宮頸糜爛Ⅱ度及以上）的比例分別為1號片組33.33%、IUD組20%、復(fù)方18-甲組11.11%，三組間宮頸異常比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

3 討論

CT和HPV是兩種最常見的性傳播病原體。研究發(fā)現(xiàn)感染HPV及CT與婦女宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）有密切關(guān)系[2]，CT可能通過改變患者的免疫能力和（或）慢性炎癥的突發(fā)，與HPV協(xié)同致CIN病變加劇。IUD是一種有效、簡便經(jīng)濟(jì)的避孕方法，在我國婦女中廣泛并長期使用。IUD使用與CT感染的關(guān)系報(bào)道不一，楊宇星等[3]發(fā)現(xiàn)，置環(huán)后異常陰道出血可能與衣原體感染有關(guān)。衣原體感染同盆腔炎的發(fā)生、多囊卵巢綜合征、女性外陰硬化性苔蘚病，甚至外陰癌、宮頸癌等都有密切關(guān)系[4-6]。周惠庚[7]認(rèn)為使用IUD和沙眼衣原體無直接關(guān)系，但和IUD的尾絲有關(guān)。王桂芳等[8-9]認(rèn)為有尾絲IUD可能通過其尾絲誘發(fā)宮頸糜爛，也可由其引起子宮異常出血，從而引發(fā)HPV感染。使用IUD婦女HPV感染與IUD的類型有關(guān)，TCu IUD易導(dǎo)致HPV感染。但也有研究認(rèn)為放置Cu IUD（含尾絲）時(shí)掌握適應(yīng)證，嚴(yán)格無菌操作，放置IUD后注意性生活衛(wèi)生，并不增加HPV感染[10]。Jacobson等[11]研究發(fā)現(xiàn)雌激素不增加CT易感性，孕激素水平高者更易感染CT。宮頸癌組織中HPV陽性檢出很高，但與OC、宮頸癌、HPV之間的關(guān)系如何尚無明確定論，且OC是否影響HPV的感染仍存在很大的爭議。Shulman[12]研究發(fā)現(xiàn)服用口服避孕藥5年或以上者與不服藥者比較，發(fā)生宮頸上皮異常和原位癌的危險(xiǎn)性增加1倍。Lindstrom等[13]研究認(rèn)為絕經(jīng)前宮頸浸潤癌發(fā)生的危險(xiǎn)性增高與其血清孕酮水平升高有關(guān)。Yuan等[14]研究認(rèn)為孕激素能夠增強(qiáng)含有完整HPV16 DNA的宮頸癌CaSki細(xì)胞系與轉(zhuǎn)染HPV16 DNA的HEp-2細(xì)胞系HPV16 E6、E7基因的轉(zhuǎn)錄活性。新近的研究結(jié)果認(rèn)為長期應(yīng)用OC可使HPV陽性婦女發(fā)生宮頸癌的危險(xiǎn)增加4倍，明顯高于HPV陰性者[15]。提示有HPV感染婦女應(yīng)權(quán)衡利弊后決定是否長期應(yīng)用OC。

表3 衣原體及人乳頭瘤病毒陽性檢出者陰道檢查結(jié)果[n（%）]

表4 衣原體及人乳頭瘤病毒陽性檢出者宮頸檢查結(jié)果[n（%）]

本文選擇長期使用OC及IUD避孕的農(nóng)村婦女作為研究對象，分析婦女生殖道CT及HPV感染情況，結(jié)果說明三組對象中均有CT及HPV陽性檢出者，且檢出率OC服用者均稍高于IUD使用者，這可能與甾體激素類避孕藥中的雌孕激素有關(guān)，婦女服用OC后，增加了血清中的雌孕激素濃度，引起宮頸上皮等組織的變化，增加了病原體接觸和感染的機(jī)會，因此，CT及HPV的感染率增加。但CT及HPV的陽性檢出率表現(xiàn)不同，1號片組CT陽性檢出率高于復(fù)方18-甲組，HPV陽性檢出率比復(fù)方18－甲組低，是否與OC中配伍的雌孕激素劑量和種類不同以及使用時(shí)間長短有關(guān)，還需擴(kuò)大樣本量做進(jìn)一步研究。CT、HPV陽性檢出者中只有少數(shù)對象有臨床表現(xiàn)，說明多數(shù)CT及HPV感染者沒有明顯的臨床體征，更容易受到避孕措施使用婦女以及避孕措施提供者的忽視，導(dǎo)致感染不能被及時(shí)發(fā)現(xiàn)，患者不能得到有效的治療。

綜上所述，長期使用避孕措施的婦女生殖道存在CT、HPV感染且大多數(shù)感染者并無臨床體征，極易被忽略，因此，在計(jì)劃生育日常隨訪服務(wù)中應(yīng)加強(qiáng)對長期使用避孕措施婦女的隨訪，提供包括常規(guī)宮頸細(xì)胞涂片檢查、CT和HPV檢測在內(nèi)的生殖保健服務(wù)，指導(dǎo)育齡群眾安全使用避孕方法，適當(dāng)縮短OC的使用周期更換其他避孕方法，維護(hù)避孕使用者的健康權(quán)益，提高生殖健康水平。

[1]Munoz N，Bosch FX，De Sanjose S，et al.Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer [J].New Eng J Med，2003，348（6）：518-527.

[2]Hala Tamima，Ramzi R.Finanb，Huda E.Sharidac，et al.Cervicovaginal coinfections with human papillomavirus and chlamydia trachomatis[J].Diagnostic microbiology&infectious disease，2002，43（4）：277-281.

[3]楊宇星，程曉偉，俞小元.置環(huán)后異常陰道出血與支原體、衣原體感染[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2005，18（9）：1065-1066.

[4]Olejek A，Kozak-Darmas l，Kellas-Sleczka S，et al.Chlamydia trachomatis infection in women with lichen sclerosus vulvae and vulvar cancer[J].Neuro Endocrinol Lett，2009，30（5）：671-674.

[5]Judlin E.Current concepts in managing pelvic inflammatory disease[J].Curr Opin Infect Dis，2010，23（1）：83-87.

[6]Simonetti AC，Melo JH，de Souza PR，et al.Immunological's host profile for HPV and Chlamydia trachomatis，a cervical cancer cofactor[J].Microbes Infect，2009，l1（4）：435-442.

[7]周惠庚.宮內(nèi)節(jié)育器和沙眼衣原體相關(guān)性的研究[J].中國醫(yī)藥指南，2010，8（l5），69-70.

[8]王桂芳，崔滿華，高玉蓮.人乳頭瘤病毒感染與宮內(nèi)節(jié)育器及相關(guān)因素的研究[J].中國婦幼保健，2000，15（8）：503-504，509.

[9]王桂芳，崔滿華，鄧淑娟，等.女性生殖道人乳頭瘤病毒16和18型感染的危險(xiǎn)因素分析[J].吉林大學(xué)學(xué)報(bào)，2002，28（1）：108-109.

[10]張萍，董白樺，張愛榮，等.長期放置含銅IUD與ras、p53基因及HPV感染的關(guān)系[J].生殖與避孕，2006，26（7）：414-417.

[11]Jacobson DL，Peralta L，F(xiàn)armer M，et al.Relationship of hormonal contraception and cervical ecotopy as measured by computerized planimetry to chlamydia infection in adoleecents[J].Sex Tran sm Dis，2000，27（6）：313-319.

[12]Shulman LP.Oral contraceptive risk[J].Obstet Gynecol Clin N Am，2000，27（4）：695-704.

[13]Lindstrom A，Backstrom T，Hellberg D，et al.Correlations between serum progesterone and smoking，and the growth fraction of cervical squamous cell carcinoma[J].Anticancer Res，2000，20（5C）：3637-3640.

[14]Yuan F，Aubom K，James C.Altered growth and viral gene expression in human papillomavirus type 16-containing cancer cell lines treated with progesterone[J].Cancer Invest，1999，17（1）：19-29.

[15]單海靜.人乳頭狀瘤病毒感染婦女口服避孕藥的危險(xiǎn)[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2003，5（2）：134.